发布时间:2008-02-18 00:00 原文链接: 中国中医科学院西苑医院药代动力学实验室

中国中医科学院西苑医院 药代动力学实验室

中国中医科学院西苑医院实验研究中心于2000年建立了中药药物代谢动力学研究室,这是在国内较早成立的专业从事中药及其复方药代动力学研究的研究单位。药代研究室目前拥有较为完备的各种分析仪器和前处理设备,包括世界上灵敏度最高的液质联用API 4000 QTRAP(AB公司),两台Agilent 1200高效液相色谱仪,一台Agilent制备型高效液相色谱系统,美国ESA生产的配备有库仑阵列检测器的高效液相色谱系统,Agilent气相层析仪,Beckman高效毛细管电泳仪以及达到国家SPF级要求的动物实验室等。

到目前为止西苑医院药代研究室已经完成多项中药活性成分的基础药代研究,建立体内和体外药代研究模型,阐明中药成分的体内动态和代谢规律,分离鉴定代谢产物;完成多个中药复方的基础药代和新药的临床前研究,高灵敏度地同时分析检测复方中十多种中药活性成分;首次提出中药复方“指征药代动力学”,并利用研究中心多学科融合的优势探索性的进行了中药复方PK-PD研究;开创性的进行了中药单复方的临床药代研究,制定了完备的中药新药临床药代动力学研究规范。

中国中医科学院西苑医院实验研究中心于2000年建立了中药药物代谢动力学研究室,这是在国内较早成立的主要从事中药及其复方药代动力学研究的研究单位。药代研究室以基础药理和临床为依托,到目前为止已经完成多项中药复方的基础药代和新药的临床前研究,并进行了中药单复方的临床药代研究。主要研究领域如下:

一、中药复方药代动力学的基础研究

1、中药复方药代动力学研究思路的探讨:
在国内首次提出中药复方“指征药代动力学”的概念,即从药动学为出发点,将复方在体内的作用机制作为黑箱系统,将各时间点采集所得的中药血清指纹图谱中各成分的动力学曲线与相应的一组药效学指标的效应变化进行相关性分析,从而明确药效指标所对应的指征峰位,并明确其结构。前期工作以益气活血中药双参通冠方为研究对象,对从血中检测到并能通过数学模型拟合的16 个指征化学成分经时变化规律进行了分析,并和药效学指标变化进行相关性研究(PK-PD分析),研究结果表明“指征成分”是中药复方发挥药效的始动环节,其在血中的蓄积、消除时间与药效具有一定的相关性。

2、用药代动力学方法研究中药药性的引经机制:
中药归经理论是中医药基础理论的重要组成部分,是中医临证组方遣药的重要依所,但中药归经的现代机制是什么,每种具体归经与哪些器官组织相联系,至今尚未清楚。本研究室对经典复方滋肾丸方中佐使药肉桂引经作用的本质从药效学和药动学两方面进行了初步研究。药代实验结果发现,肉桂能明显降低芒果苷在正常大鼠和实验性前列腺增生大鼠体内的Cmax、AUC(0-tn),提高芒果苷在实验性前列腺增生大鼠体内的前列腺靶向性,同时肉桂也能提高盐酸小檗碱在正常大鼠和实验性前列腺增生大鼠体内的前列腺靶向性,该研究结果提示肉桂的引经作用具有一定的科学依据。

3、中药配伍的药代动力学机制研究:
中药复方配伍是指有目的地按证的需要和药用特点, 有选择地将两种或两种以上药物配伍在一起, 以增强或改变其原有的部分功用,消除或减缓其对人体的不利因素, 使其各具特性的药物发挥整体综合效能。从药代动力学角度来看,上述作用机理可以理解为通过配伍改变了复方中某一药物吸收、分布、代谢和排泄过程中血药浓度、组织分布或活性代谢产物的量,从而引起药效学的改变。实验室建立了体外和体内两个方面评价体系,并对复方双参通冠中的9种有效成分和维脑康中10种有效成分的血药浓度在配伍前后的变化规律,从而从现代医学角度阐明了复方配伍的合理性。

4、中药活性成分的药代动力学研究:
通过对中药单体ADME的研究,结合体外实验结果明确其体内动力学特征,为临床合理用药打下基础。如中药丹参中主要活性成分丹酚酸B(MLB)生物利用度极低制约了其临床的应用,课题组通过研究首次发现胃肠道难以吸收是MLB生物利用度极低在主要原因之一。在研究MLB在大鼠体内的代谢过程中,在静脉和灌胃给药大鼠的胆汁中发现4种主要代谢产物。通过柱色谱分离,从累积胆汁中分离出了这4个主要代谢产物,运用谱学技术鉴定其结构。与肝细胞胞液培养后,在培养液中得到了与上述相同的四种代谢产物,从而确定丹酚酸B的主要代谢酶为儿茶酚甲基转移酶并通过阶段培养推断了代谢过程。并通过对这些代谢产物的活性评价明确其体内物质基础。 

二、中药新药的临床前药代动力学研究

按照国家新药非临床药代动力学研究的有关要求,对中药注射剂进行了动物体内的吸收、分布、代谢及排泄进行了研究。目前已完成中药新药黄芪甲苷注射剂、红景天注射剂等多项临床前药代研究。

三、中药单、复方临床药代动力学研究


药代动力学研究不仅具有基础研究意义,更重要的是在临床合理用药中的指导作用。中药的临床用药长期以来一直是以临床经验为主,缺少药代动力学数据提供的科学的用药方案设计,这在新药临床用药中带来很多隐患。鉴于近年来中药注射剂毒副作用发生较多,我院承担了“十五”攻关中药新药Ⅰ期临床规范化研究中关键技术研究课题,制定了中药新药药代研究标准操作规程(SOP),保障药代研究的操作标准、方法可靠、数据可信。目前已经完成的课题包括:

1、丹参多酚酸盐注射液临床药动-药效研究:在临床试验中筛选健康和冠心病(血瘀症)志愿受试者,静脉滴注丹参多酚酸盐注射液(MLB含量大于80%),通过检测血浆中以及尿液中MLB含量考察了MLB在人体的药代动力学特征。推测MLB在人体存在与大鼠体内类似的强烈代谢过程,并且胆汁是其主要的消除途径。在药效相关研究中发现,血药浓度和血小板聚集及黏附相关。

2、复方荭草注射剂临床药代动力学研究:复方荭草冻干粉针由荭草和灯盏细辛两味药材组成,实验中以异荭草素、荭草素和灯盏乙素作为血药浓度的检测目标。通过对三种检测成分的特异、准确、快速和灵敏的分析,监测血药浓度。结果显示三种剂量下异荭草素、荭草素和灯盏乙素的血药浓度在人体中呈现特征性的双室动力学特征,异荭草素、荭草素和灯盏乙素在人体血浆中消除迅速,存留时间短,在现有给药方式下不会造成积蓄;可能在体内存在比较迅速和强烈的代谢,而活性代谢物和原药成分可能共同发挥临床药效。

四、中药复方临床药代动力学国际合作研究

实验室与澳大利亚西悉尼大学替代医学研究中心开展了国际合作临床研究,在澳洲进行临床研究明确中药复方有效性的基础上,国内进行方多成分临床药代动力学的研究,以探索中药进入国际市场新的研究模式。



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