NatureMedicine：新型CART细胞疗法治疗复发性白血病

　　斯坦福大学医学院和美国国家癌症研究所的研究人员完成了一项针对耐药性B细胞白血病的儿童和青年人患者的研究，发现利用一种新型的基因疗法，这些患者的病情得到了缓解。

　　这一研究成果公布在Nature Medicine杂志上。由美国国立癌症研究所的儿科血液学家和肿瘤学家Terry Fry博士领导完成。

　　这种新疗法与之前的CD19靶向嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）相似，但不完全相同，CAR-T细胞疗法利用患者T细胞进行遗传修饰，靶向癌细胞表面上的称为CD19的分子，目前这种细胞疗法已经被美国FDA批准用于治疗某些类型的血液癌症。

　　而新疗法则是通过基因修饰患者的T细胞，靶向不同的CD22分子。由于一些接受CD19靶向CAR-T细胞疗法的患者，其细胞表面无法表达CD19分子，因此可以利用这种新方法来进一步治疗。目前在临床I期的第一阶段，21位患者中有15位曾经复发，或者未能对CD19 CAR-T细胞治疗作出反应的患者。

　　“带来新的希望”

　　斯坦福大学癌症研究所副主任Crystal Mackall博士说：“这是我们第一次看到与CD19 CAR-T疗法第一次检测时达到的响应率。此前我们都有些担心，而这项研究给我们带来了新的希望，这也许是一种相似的非常有效的治疗方法。”

　　研究人员希望同时靶向CD19和CD22，这也许能得到更好的疗效，因为癌细胞无处可逃。

　　这也是第一个成功的挽救性CAR-T细胞治疗CD19阴性B-ALL的成功报道。 初步的研究结果表明，与CD19-CAR-T相当剂量的CD22-CAR-T治疗可以获得类似的CR率。Fry博士指出：已经获得成功的CD19-CAR-T细胞治疗策略的局限性之一在于CD19分子的丢失，这种情形已经在很多接受治疗的患者中发生了。而CD22显然是一个良好的替代靶点。

　　临床I期剂量爬坡研究，主要是为了验证CD22-CAR-T细胞治疗患有复发性/难治性CD22阳性的血液恶性肿瘤的安全性和疗效。 Fry在ASH会议中报道的临床结果来自16名ALL患者。中位年龄为19.5岁（范围：7-30），其中56％（N = 9）的患者是男性。这些临床试验的患者中，所有患者都接受过造血干细胞移植、69%（N=11）的患者接受过抗CD19-CAR-T细胞治疗、31％（N = 5）患者接受过CD3/CD19双特异抗体blinatumomab（Blincyto）的治疗。 其中，56％的患者（N = 9）为CD19阴性或者表达降低、 75％（N = 12）的患者在入组时具有≥M2骨髓受累，19％（N = 3）的患者患有髓外病变。但该临床试验将CNS3的患者从招募中排除了。

　　所有患者在回输前第4天至2天接受预处理，每天25mg/m 2氟达拉滨治疗3天，每日900mg/m 2环磷酰胺治疗1天。CAR-T阳性的T细胞回输剂量分为/3个剂量水平： 3×10e5/kg（6个患者）、1×10e6/kg（8个患者）、和3×10e6/kg （2个患者）。1×10e6/kg是Fry博士团队在CD19-CAR-T治疗中最常用的剂量。在2个较高剂量水平治疗的10个患者中的8个达到CR，包括1x10e6/kg剂量的7个患者（88％）和3x10e6剂量的1个患者（50％）。只有1名患者（17％）以3×10e5剂量达到CR。所以剂量水平跟疗效应该有相关性。

　　Mackall表示：“这是另外一种CAR-T细胞疗法，在这个I期试验中显示出高水平活性。但目前复发率也很高，因此令这一研究领域更加显得复杂了。到底成功的长时效的治疗需要多少个靶标？如果我们同时靶向CD19和CD22，会发生什么？”

　　为了回答这些问题，Fry和Mackall通过检测可识别CD19和CD22的一个CAR-T细胞来解决后一个问题，他们已经证实，这种T细胞可以杀死实验室培养皿和动物模型中的癌细胞，并且斯坦福大学也在进行一个新的临床试验，并将很快在NCI开放。