NatureNeuroscience：又一种帕金森症生物标志物

　　帕金森症（PD）是一种使人衰弱的神经退行性疾病，它损害了全世界成百上千万老年人的运动功能。通常，PD患者会在运动症状出现前几年经历胃肠功能紊乱，如便秘。

　　对PD病患者大脑的死后检查表明，他们控制运动的脑细胞中散落着一种名为α-突触核蛋白（α-Syn）形成的聚集物（团块）。

　　近日，发表在Nature Neuroscience上的一项研究中，美国加州理工学院神经科学与生物工程教授Viviana Gradinaru带领的研究团队在小鼠模型的肠道神经元中植入了α-Syn，他们发现这些团块可以向上移动影响大脑中的神经元，但是这个过程取决于年龄。

　　正常情况下，小鼠会产生一种酶能分解这些团块，但随着年龄的增长，它们会失去这种能力。这可以解释为什么PD在老年人中最为常见。

　　研究人员发现，给小鼠注射携带这种酶编码基因的系统传递载体，有助于改善某些聚集成块的现象，并恢复部分肠道功能。

　　由于PD患者肠道神经元中也存在α-Syn团块，因此有些研究人员推测它们首先出现在肠道神经系统中。该观点认为，蛋白质聚集后在神经元之间传递，从肠神经系统向上到达迷走神经并进入大脑，并在此过程进一步促进蛋白质团块的形成。

　　该研究第一作者、博士后研究员Collin Challis说：“迷走神经是肠神经元和大脑神经元之间的一种物理连接。如果这些破坏性的蛋白质团块首先起源于肠道神经元，那么将来我们也许能更早地诊断出帕金森症，并有可能利用基因传递来恢复细胞功能，从而清理蛋白质团块。”

　　为了验证这一点，研究团队向小鼠的肠道中注入了αSyn团块，然后进行监测，以确定它们是否向脑干方向发展。

　　在成年小鼠中，研究团队确实观察到αSyn团块聚集的发展，但他们没有看到运动障碍的出现。αSyn团块在老年小鼠（约16月龄）中也有发展，同时它们表现出胃肠道紊乱、胃动力受损（胃动力和粪便水合作用削弱），以及运动机能削弱的症状。

　　Challis表示，研究团队面临的问题是为什么这些团块会在老年小鼠中引起运动障碍，而年轻的小鼠却不受影响。他说：“随着年龄的增长，我们在处理病原体或错误折叠蛋白质方面的效率越发降低。帕金森症可能就是一个例子。”

　　已知葡糖脑苷脂酶（GCase）具有分解αSyn团块的能力。这种酶是小鼠自然产生的，在人体内也有作用相似的类似物质，但如果小鼠丧失了制造这种酶的能力，αSyn蛋白就会开始聚集在一起。

　　为了研究GCase对PD相关症状的影响，研究团队使用了经基因工程改造而产生过量αSyn蛋白的小鼠，并向这些动物注入了编码GCase的基因。这些基因包装在腺相关病毒（AAV）的变体中。这是一种由Gradinaru实验室设计的用作传递载体的无害病毒外壳，它可以通过血液将遗传物质带入肠道细胞。研究团队发现，GCase能部分恢复这些小鼠的正常肠道功能，并减少肠道神经元中的蛋白质聚集。

　　Gradinaru的实验室开发的技术可用于标记和成像细胞，或传递可改善疾病的基因。

　　Gradinaru说：“编码GCase的基因突变会引起高雪氏病，也是帕金森症的风险因素。我们的研究表明，可以通过AAV传递该基因从而缓解小鼠的胃部症状，并强调除了大脑以外，外周神经元也是治疗帕金森症的重要靶点。”