Nature：揭示一种调节蛋白合成的分子计时器

　　在一项新的研究中，来自俄罗斯莫斯科国立大学等研究机构的研究人员发现一种特殊的蛋白合成调节机制，他们称之为“分子计时器（molecular timer）”。它控制着细胞产生的蛋白分子数量，并且阻止额外的蛋白分子产生。相关研究结果发表在2018年1月18日的Nature期刊上，论文标题为“AMD1 mRNA employs ribosome stalling as a mechanism for molecular memory formation”。

图片来自Dmitry Andreev

　　DNA中编码的遗传信息经转录后产生信使RNA（mRNA）分子，随后mRNA经翻译后产生蛋白。一种蛋白的每个氨基酸对应于mRNA中的三个核苷酸（一个三联体）。负责蛋白合成的细胞器被称为核糖体。它是一种由一个较大的亚颗粒（即大亚基）和一个较小的亚颗粒（即小亚基）组成的分子机器（每个亚颗粒都由核糖体RNA和多种蛋白组成）。终止蛋白合成的信号由三个终止密码子给出。在大多数生命体中，这些终止密码子是UGA、UAA和UAG（U-尿嘧啶，A-腺嘌呤，G-鸟嘌呤）。mRNA分子总是要比阅读框---含有关于一种蛋白的遗传信息的序列元件---长。不编码任何蛋白相关信息的元件被称作非翻译（或非编码）区。在哺乳动物中，mRNA通常要比阅读框架大得多，能够含有数千个核苷酸。鉴于mRNA合成是一个耗能过程，科学家一直在想要了解这些长的非翻译区的作用。

　　如今，我们知道非编码区调节mRNA的生命周期。与DNA不同的是，一段时间后，mRNA分子在细胞中会被破坏。它们中的一些在合成后存活很长时间，另外的一些则在几分钟内遭受降解。mRNA的非翻译区在这个过程中经常起着重要的作用。

　　这些非编码区的另一个重要功能是调节蛋白合成。有很多例子表明mRNA的非编码区与抑制或促进蛋白合成的调节蛋白（或短RNA）结合，因而允许细胞开启或关闭某个mRNA分子的翻译。这是一个重要的功能，这是因为依赖于环境条件，细胞需要一组蛋白。蛋白合成调控存在的任何异常都可能导致不可控的蛋白产生。比如，负责细胞分裂的蛋白调节异常可能导致新细胞的不断增长，这是癌症的一个典型特征。

　　在这项新的研究中，通过研究Amd1酶对mRNA翻译的调控，来自莫斯科国立大学、爱尔兰科克大学和犹他大学的研究人员发现了一种新的蛋白合成调控机制。Amd1是多胺生物合成的一个关键组分。

　　莫斯科国立大学高级研究员Dmitry Andreev解释道，“我们早就知道核糖体很难合成某些三联体序列。因此，当遇到这样的一种序列时，核糖体可能会停滞在mRNA分子上。这会导致所有跟在后面的核糖体都停滞，这是因为它们不能跳过它们的停滞下来的伙伴，因此蛋白合成暂停。在我们对Amd1调节的研究过程中，我们发现了一个停滞信号。我们感兴趣的是为何它位于Amd1阅读框的终止密码子之后。它在那里的作用是什么？”

　　这种翻译机制应当会阻止蛋白合成中的任何错误，这是因为存在差错的蛋白能够对细胞造成伤害。然而，它的精确度是有限的。核糖体到达一个终止密码子时可能会将它错误地读取为一个氨基酸并进一步移动，从而合成一种更长的蛋白。发生这种情况的可能性非常低。据这些研究人员的说法，这种概率是百分之几。不够，读取终止密码子是理解这种新的Amd1调控机制的关键。 这种机制是利用核糖体分析（ribosome profiling）技术发现的。核糖体分析是一种基于大规模鉴定与核糖体反应的mRNA片段的核苷酸序列的方法。这种方法允许在全基因组水平上研究细胞中的蛋白合成。随后，利用传统的报告基因构建---由被研究的基因和显示细胞中的基因表达水平的报告基因组成的基因簇---研究这种机制。就这项研究而言，所使用的报告基因是萤光素酶和绿色荧光蛋白（GFP）。

　　这些研究人员发现大约每60个核糖体中就有一个通过Amd1的终止密码子，但是过了一段时间后，它就停止在“错误的”序列上。孤立地说，这并不是坏事，但是通过这个终止密码子的下一个核糖体就会在它的后面停滞下来。这些核糖体排成一个队列直到这个队列到达这个终止密码子。一旦这种情形发生，蛋白产生就停止了。

　　Andreev说，“我们把这种调控机制称为分子计时器。这样的一个mRNA分子有一种非常精确地调节合成的蛋白分子数量的内在机制，即使核糖体频繁地出现这个mRNA上，这个终止密码子的读取和进一步的停滞（分子计时器）在多轮循环之后就会关闭蛋白合成。”

　　Amd1具有致癌性。人们已证实它在细胞中的过量产生可能导致极具侵袭性和转移性的肿瘤生长。如果我们学着利用药物启动这个调节着它合成的分子计时器（比如，增强读取终止密码子的能力），那么这可能会成为一种新的治疗方法。一些基于激活终止密码子读取的药物已经正在开发中，其中的一种药物已在欧洲被批准用于治疗杜兴氏营养不良症。