Nature：酒精有害大脑健康新机制促进脑细胞组蛋白乙酰化

　　日常生活中的触发因素，比如偶遇以前的饮酒伙伴，路过曾经熟悉的酒吧或参加节日聚会，可能会导致从酒精使用障碍（alcohol use disorder，指的是滥用酒精）中恢复过来的人们旧疾复发。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和西奈山伊坎医学院的研究人员发现在肝脏分解酒精时产生的一种称为乙酸的常见化学物可能导致这种现象。相关研究结果于2019年10月23日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Alcohol metabolism contributes to brain histone acetylation”。论文通讯作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Shelley Berger博士。论文第一作者为Berger实验室前博士后研究员Philipp Mews博士和Berger实验室博士后研究员Gabor Egervari博士。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1700-7。

　　美国国家药物滥用研究所（National Institute on Drug Abuse）将成瘾定义为一种慢性复发性疾病，并估计接受酒精成瘾治疗的人群中有40％至60％的人会复发。科学家们试图了解这些持续不断的渴望背后的生物驱动力，以及医学科学如何帮助人们克服与成瘾相关的触发因素。

　　这些研究人员在小鼠模型中展示了乙酸如何进入大脑的记忆系统中，从而控制神经元基因的表达，以及最终当遭遇促进酒精摄入的环境线索时这些小鼠如何作出表现。

　　Berger博士说，“令我们大为吃惊的是，经过代谢的酒精被身体直接用来给包装DNA的蛋白（称为组蛋白）添加乙酰基团。据我们所知，这种数据提供了第一个经验证据，表明一部分源自酒精代谢的乙酸可直接影响大脑中的表观遗传调控。”

　　在脑细胞的细胞核中，遗传物质被紧密地包裹在组蛋白周围，从而形成一种称为染色质的复合体。组蛋白可以被乙酰基团修饰（一种称为组蛋白乙酰化的过程），从而导致染色质结构在神经元基因组的特定位置处开放，这就使得参与记忆形成的基因可以被“读取”，最终就可以表达它们编码的蛋白。

　　在谈及2017年发表在Nature期刊上的一项研究时，Mews博士说，“我们在Berger实验室的研究团队之前已发现乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）在脑细胞的细胞核中现场激活了全新的基因表达机制，从而在学习后开启关键的记忆基因。我们随后了解到代谢因子ACSS2是建立新的记忆所需要的。”

　　在当前的这项新的研究中，这些研究人员使用同位素标记的酒精和先进的质谱技术来追踪酒精及其分解产物在身体和大脑中的去向，并发现酒精代谢会快速地影响海马体---大脑的学习和记忆中心---中的组蛋白乙酰化，这种影响是通过酶ACSS2将源自酒精的乙酰基直接沉积到组蛋白上实现的。这代表着酒精影响大脑并通过酶ACSS2促进神经元中组蛋白乙酰化的全新途径，这不仅对基因表达比较重要，而且在与酒精相关的学习中起着重要作用。

　　为了更好地了解酒精诱导的基因表达变化最终如何影响行为，小鼠在其生活环境的不同隔室中受到中性奖励和酒精奖励，这是由环境线索来区分的。在“适应”期过后，这些研究人员通过让小鼠自由进入任一隔室，然后记录在它们提供酒精的隔室（即酒精隔室）中所花费的时间，来衡量它们的偏好性。他们发现，大脑中具有正常ACSS2活性的小鼠在酒精隔室中花费了更多时间。当大脑中ACSS2蛋白水平下降时，与中性隔室相比，酒精隔室不受它们的欢迎。

　　Egervari博士说：“这些数据向我们表明，与酒精有关的记忆形成需要ACSS2。”

　　Mews博士说：“这很重要，这是因为在酒精使用障碍中，酒精相关线索的记忆是渴望和复发的主要驱动力，即使在长时间禁酒后也是如此。我们的发现证实酒精代谢与海马体中组蛋白乙酰化之间存在直接的关联性，这表明靶向这种代谢-表观遗传关系的转化治疗策略可能为开发针对酒精使用障碍和其他神经精神疾病的新型治疗手段铺平道路。”

　　在这项新的研究的另一部分中，这些研究人员发现在怀孕的小鼠体内，这种经过同位素标记的酒精乙酰基被整合到在子宫内发育中胎儿的脑细胞中。小鼠胎儿大脑显示“酗酒样（binge drinking-like）”暴露---与对母体中神经元组蛋白乙酰化进行标记平行发生，这会导致在小鼠神经发育早期，酒精产生的乙酸沉积在胎儿前脑和中脑区域中的组蛋白上。这揭示了胎儿酒精谱系障碍（fetal alcohol spectrum disorder）如何产生的一个未预料到的潜在机制，并且有可能对抵抗胎儿酒精综合征（fetal alcohol syndrome）带来影响。