Nature：科学家揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌转移

　　尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose, UDP-葡萄糖）是糖醛酸途径（uronic acid pathway）中的一种代谢中间物。在一项新的研究中，来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院大连化学物理研究所、中国科学院上海药物研究所、温州医科大学附属第一医院、复旦大学和广州大学的研究人员报道了UDP-葡萄糖的一种新功能：它通过加快SNAI1 mRNA降解来抑制肺癌转移。相关研究结果于2019年6月26日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis”。论文通讯作者为中国科学院生物化学与细胞生物学研究所的杨巍维（Weiwei Yang）和中国科学院大连化学物理研究所的李国辉（Guohui Li）。

　　这一发现非常重要，这是因为肺癌是中国乃至世界的头号癌症杀手，而且据估计，癌症转移导致95％的癌症死亡。仅肺癌就在中国每年造成60多万人死亡。

　　原发性恶性肿瘤通常可以通过外科手术、放疗和化疗等传统疗法加以有效治疗。然而，在大多数情况下，传统疗法对转移性肿瘤的作用有限。因此，了解肿瘤转移的分子机制有助于提供用于早期检测肿瘤转移的生物标志物和用于干预肿瘤转移的新策略，从而为患者提供更好的预后。

　　代谢失调是癌症的标志。癌基因和肿瘤抑制基因发生的突变导致影响肿瘤细胞代谢的多种细胞内信号通路发生变化。这种独特的生化微环境进一步影响肿瘤细胞的代谢表型，从而影响肿瘤进展、对治疗的反应和患者治疗结果。这项新的研究揭示了UDP-葡萄糖在抑制肿瘤转移中的独特功能，提出了代谢物调节的蛋白功能的新模型，并建立了代谢与RNA稳定性之间的新关联性。

　　具体而言，这些研究人员证实在表皮生长因子受体（EGFR）受到激活后，尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶（UGDH）在473位点的酪氨酸（Y）上发生磷酸化。UGDH是糖醛酸途径中的限速酶。它催化UDP-葡萄糖产生UDP-葡萄糖醛酸并参与糖胺聚糖的生物合成。

　　磷酸化的UGDH与HuR结合并将UDP-葡萄糖转化为UDP-葡糖醛酸，这会减弱UDP-葡萄糖介导的对HuR与SNAI1 mRNA结合的抑制，从而增强SNAI1 mRNA稳定性。增加的Snail（由SNAI1编码）表达接着启动肿瘤细胞的上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），因而促进肿瘤细胞迁移和肺癌转移。

　　此外，这些研究人员发现，较低的UDP-葡萄糖水平与肺癌的转移和复发密切相关。他们观察到转移性肿瘤中的UDP-葡萄糖水平远低于原发性肿瘤。远处转移患者的UDP-葡萄糖水平远低于无远处转移的患者，而且肿瘤组织中UGDH Y473磷酸化水平高的患者转移率较高，预后较差。