Nature：快速研发，一类新药的完整解决办法

　　“这些微型蛋白结合剂有能力成为一类新药，填补小分子药物和生物制剂之间的空白。像单克隆抗体一样，它们对目标的高选择性可被设计。由于体型小，这些短蛋白的结构往往非常稳定，因此无需冷藏储存，相比大多数大蛋白药物，也包括单克隆抗体，它们更容易生产和管理，”项目领导者David Baker说。

　　Baker是华盛顿大学医学院的生化教授，也是蛋白质设计研究院主任，9月27日，他与同事在《Nature》杂志发表文章报道了这项最新研究成果。蛋白质设计学院的Aaron Chevalier、Daniel-Adriano Silva 和Gabriel J. Rocklin是本文的共同第一作者。

　　该方法利用Baker课题组所开发的计算机平台“Rosetta”设计了数以千计的长度约为40个氨基酸的小蛋白质，据Rosetta预测，它们能与分子靶标紧密结合。

　　此前，人工合成的短小蛋白质结合剂都是在天然蛋白质的基础上改造而成，结果无法超越单克隆抗体。

　　Baker课题组的是“原创”的迷你蛋白质结合剂，为了满足紧密地与靶标结合的需求，设计修改都方便。

　　为了验证平台应用效果，研究人员设计了两套“小蛋白药”：一套是阻止流感病毒入侵细胞，另一套是结合并中和致命神经毒素（肉毒杆菌毒素）。然后合成编码这些蛋白质的段片段DNA，让酵母细胞生产这些蛋白，然后观察它们与目标（流感H1血凝素和肉毒毒素B）的结合情况。

　　利用这种方法，短短几个月内，他们完成了22660种蛋白质的设计和测试工作，其中2000多种对目标有很强的亲和力。

　　提前72小时，使用含有定制蛋白质的鼻腔喷雾喷洒小鼠，可以保护小鼠免受流感影响。这种预防效果等于甚至高于抗体所提供的保护能力。

　　蛋白质性质实验表明，它们非常稳定，遇高温后不会失活，而且由于分子量很小，几乎不会引发免疫反应，避免了很多蛋白质药物因机体免疫导致失效的常见问题。