发布时间:2017-05-04 17:01 原文链接: 靶向细胞周期的miRNA抑制癌症新发现

  哈佛大学医学院、Dana-Farber癌症研究所Piotr Sicinski教授研究组与北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、统计科学中心李程研究组合作,在《Cancer Cell》期刊发表了题为 “Cell-Cycle-Targeting MicroRNAs as Therapeutic Tools against Refractory Cancers”的论文。

  细胞的分裂与增殖是由细胞周期蛋白(cyclin)及依赖它们的激酶(CDK)驱动和控制的。对人类癌症样本的分析显示,细胞周期蛋白和CDK的过表达是癌症发病机制中的重要因素。然而靶向细胞周期机制的临床药物研究至今受到限制,原因可能是多个细胞周期蛋白和CDK的互相补偿机制。先前的研究发现部分微小RNA(miRNA)能够靶向细胞周期蛋白和CDK,但没有研究系统地描述这类miRNA。在本项研究中,Sicinski研究组提出假说,通过miRNA抑制多种细胞周期蛋白和CDK的表达水平可以选择性地阻断癌细胞的增殖,并且减少细胞周期补偿机制的发生。

  在本项研究中,Sicinski研究组首先实验筛选调节细胞周期蛋白的miRNA。对于表达荧光素酶基因与一种细胞周期蛋白或CDK的3’UTR的融合基因的细胞系,分别转染885个人类miRNA。靶向某个细胞周期蛋白或CDK的3’UTR的miRNA的表达将会抑制相应荧光素酶的表达。实验筛选后发现了部分miRNA能够靶向多个细胞周期蛋白和CDK。李程研究组继而利用生物信息学方法进一步筛选这些候选miRNA,包括miRNA靶基因的预测、靶基因的通路富集、TCGA数据中基因表达和miRNA表达的负相关性等方法。筛选结果得到miR-195, miR-193a, miR-214 等miRNA为调控细胞周期通路的重要因素。

  Sicinski研究组随后利用包括多个癌症类型的CCLE细胞系验证它们对这些miRNA过表达的反应,证明了这些miRNA对不同癌症细胞类型具有抑制增殖、促进凋亡的效果,并发现miR-193a-3p对于最难以治疗的乳腺癌类型之一——三阴乳腺癌的细胞抑制作用最为明显。利用纳米颗粒的形式递送miR-193a-3p,能够抑制七种小鼠异种移植模型中的肿瘤生长,包括三种复发性癌症患者来源的肿瘤。这些研究结果证明了应用靶向细胞周期的miRNA可以抑制难以治疗的癌症类型,并且对比实验证明应用这些miRNA的效果优于目前可用的治疗药物。另外,通过将人类癌细胞系的基因表达谱与它们对单个miRNA过表达的反应相关联,李程研究组开发了基于弹性回归网络的算法,可以预测特定原发肿瘤对给定miRNA药物的反应。这些结果为基于基因组学的个体化癌症治疗提供了实验依据。

  该研究得到北大-清华生命科学联合中心、科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金的资助。Piotr Sicinski教授和李程研究员是该论文的通讯作者,北京大学生命科学中心13级博士生王轶楠、10级本科生金冲、清华大学生科院13级本科生李晓婷、同济大学生科院12级博士生李鹰翔对本项研究做出了重要贡献。

相关文章

Cell:破解最毒乳腺癌易卷土重来之谜

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最具侵袭性的一种,由于不表达激素受体以及HER2,无法使用靶向治疗,长期以来TNBC患者只能接受手术以及放化疗。免疫检查点抑制剂疗法的出现为TNBC患者带来了新的希望......

牛奶摄入与肝癌/乳腺癌等有何关系?51万人的研究表明…

以前主要针对西方人群的研究报告了乳制品消费与某些癌症的对比关联,包括与前列腺癌的正相关以及与结直肠癌和绝经前乳腺癌的负相关。然而,来自中国的有限数据表明,癌症发病率和乳制品消费水平与西方人群存在显著差......

Nature子刊:揭示铁死亡在肿瘤干细胞特性维持中的作用

在肿瘤动态平衡过程中,癌细胞在干细胞样态和分化态之间表现出表型平衡。这种亚群可塑性的功能和机制在很大程度上仍不清楚。2022年3月16日,中国科学技术大学朱涛团队与清华大学深圳国际研究生院PeterE......

课题组在乳腺癌干细胞调控方面取得新进展

“种子”和“土壤”学说是肿瘤干细胞的基础理论。尽管人们分别对于肿瘤干细胞(种子)和微环境(土壤)进行了大量深入的研究,靶向肿瘤干细胞还极少应用于临床。这极大程度归因于肿瘤细胞巨大的可塑性,即肿瘤干细胞......

《JExtracellVesicles》利用红细胞胞外囊泡,有望治疗乳腺癌

2022年4月22日获悉,在一项新的研究中,来自新加坡国立大学、南洋理工大学和新加坡科技研究局的研究人员证实了红细胞释放的纳米大小的囊泡是一种递送免疫治疗性RNA分子以抑制乳腺癌生长和转移的可行平台。......

乳腺癌防治重在早发现、早干预

今年4月15日至21日是第28个全国肿瘤防治宣传周,其主题为“癌症防治,早早行动”。在众多癌症中,乳腺癌是全球及中国女性发病率最高的恶性肿瘤之一。复旦大学附属肿瘤医院副院长吴炅教授指出:“我国人口基数......

全国乳腺癌大会召开发布新版诊疗指南

为期两天的2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCOBC)年会以线上线下结合方式举行,乳腺癌领域专家、学者在“云端”相聚。今天,记者从会上了解到,融合国际进展与中国贡献的《2022CSC......

我国科学家证实细菌是乳腺癌转移的“重要帮凶”

科技日报记者4月8日从西湖大学获悉,该校生命科学学院蔡尚团队在《细胞》期刊在线发表最新研究论文,首次证实乳腺癌组织中存在多种独特的“胞内菌”,并揭示它们在肿瘤转移定植过程中所起的关键作用。这项研究鉴定......

友“菌”来援助战最“毒”乳腺癌

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤,且发病率逐年升高。其中,三阴性乳腺癌恶性程度较高,患者生存预后较差,易出现早期复发和转移,且既往缺乏有效的针对性治疗策略,素有最“毒”乳腺癌之称。近日,复旦大学肿......

乳腺癌治疗也需微生物帮忙

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤,且发病率逐年升高。其中,三阴性乳腺癌恶性程度较高,患者生存预后较差,易出现早期复发和转移,且既往缺乏有效的针对性治疗策略,素有最“毒”乳腺癌之称。近日,复旦大学肿......