病毒所申请瑞得西韦ZL与禽流感期间中国版“达菲”

这是一篇2009年的旧闻，对照今日武汉病毒所抢注ZL事件来看，也许会给大家一些启示。

新版“达菲”中国制造

——军事医科院毒物药物研究所“军科奥韦”研制纪实

通讯员 吴志军 张良超

   2005年10月，我国首例人感染高致病性禽流感病例惊现南，世界卫生组织提示世界各国储备防治用药，我国发改委向瑞士罗氏订购防控用药“达菲”，然而，罗氏反馈说要等到2008年才能够供货给中国。这意味着我国将面临长达3年无药可用的尴尬和险境，这不仅威胁到国人的健康，也令世界不安。

　　2006年6月12日，由军事医学科学院研制的抗高致病性人禽流感药物“军科奥韦”获得国家新药证书和生产批文，我国防治高致病性人禽流感药物实现本土化生产，正式进入国家战略储备。

　　“军科奥韦”是怎样研制出来的？“军科奥韦”与闻名全球的“达菲”是什么关系？两种药物之间有何异同？军事医学科学院毒物药物研究所药物化学研究室副研究员、“军科奥韦”攻关课题组成员之一钟武博士告诉笔者，在高致病性人禽流感疫情紧迫的形势下，我国采取了“先仿再创”的策略，首先应对国家储备的战略需求。简单来说，“军科奥韦”是“达菲”的仿制品，但是在生产工艺和剂型等方面进行了创新，具有自主知识产权。

　　高致病性人禽流感病例出现，和国家为此忧心如焚。军事医学科学院表示，在国家科技部和总后勤部的支持下，国家863计划专家李松研究员领导的课题组早在一年前就着手展开了相关研究，并且已经顺利“通关”，完成了目前被公认为防治高致病性人禽流感效果最好的药物———磷酸奥司他韦（商品名“达菲”）的生产中试，并已具备了工业化生产能力。

　　2004年春季，H5N1型禽流感在亚洲许多地方流行，李松研究员以对国家、军队和人高度负责的态度和科学家敏锐的洞察力，敏感地意识到禽流感的流行，极有可能给国家公共卫生安全带来严重威胁，将会严重影响和削弱军队作战能力。他及时提出研究大规模流行性感冒防治药的设想，并得到军事医学科学院和总后的大力支持和高度重视。

　　在近一年的时间里，李松和课题攻关小组的研究人员完成了H5N1高致病性人禽流感防治药物的中试研究任务，并于2005年11月3日获得军队特需药品新药证书2个和军队特需药品生产批件。

　　2005年11月17日上午，家宝等领导来到军事医学科学院视察，对该院科研人员为和国家做出的贡献给予了充分肯定。

　　科研人员牢记的嘱托，心中装着人的安危，投入了新一轮的研究。据悉，截至目前美国FDA只批准了四种抗流感病毒药物：金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那他韦和奥司他韦。后两种均为神经氨酸酶（流感病毒复制所需要的关键酶）抑制剂，是目前全球应对高致病性人禽流感的不二选择。其中扎那他韦的生物利用率很低（小于5％），仅能通过喷雾和滴鼻吸入的方式给药，7岁以下幼儿和部分老年病人难以接受，而奥司他韦对流感病毒N1神经氨酸酶的亲和力比对人的同类酶的亲和力大100万倍，而且可以口服，因此被认为是特异性最高的抗H5N1病毒药物。

　　钟武说，在流行病暴发早期，防治药物的介入至关重要。世界卫生组织曾预测，禽流感人间暴发时，每早一天用药，将会减少500人死亡；同时能够为疫苗的研制赢得时间，赢得一天时间将意味着多生产500万人份的疫苗，所以世界各国都在紧急储备抗高致病性人禽流感药物。

　　奥司他韦和扎那他韦在我国都申请了化合物ZL保护，所以国内企业不能轻言仿制。2005年底，迫于国际会的压力，瑞士罗氏终于“网开一面”，开始对他国进行生产许可授权。第一批提出授权申请的世界各国企业多达160家，其中中国有8家。军事医学科学院毒物药物研究所及其合作伙伴@@深圳东阳光实业发展有限公司下属宜昌长江药业@@在授权答辩中取得第一名。到目前为止，只有两个国家的3家企业拿到罗氏磷酸奥司他韦（达菲）的生产许可，分别是中国的@@上海医药集团、宜昌长江药业@@和印度Hetero制药公司。

　　进口的“达菲”每一粒售价29.8元人币，一个疗程需吃10粒。国家对其进行储备的代价也很高昂。因此有关专家指出，磷酸奥司他韦实现本土化生产的意义不仅在于填补了我国的防疫空白，而且可以降低我国药物防控高致病性人禽流感的成本。

　　2004年春天，全球高致病性人禽流感防控形势严峻，军事医科院于2004年7月果断确定研发奥司他韦。

　　初期，军事医学科学院的研制思路走现有的“叠氮”生产路线，但是“叠氮”路线在生产过程中有产生的安全隐患，还可能形成导致基因突变（致癌）的副产物。研制团队因此转而开发难度更大、药品质量和安全性更好的非叠氮工艺。经过3个月的反复实验，他们终于成功建立奥司他韦非叠氮生产工艺，使从莽草酸（八角茴香提取物）到奥司他韦的12步反应所需条件变得和，使生产的安全性显著提高。他们还将其中的关键环节———环氧化物反应由6步省略为5步，降低了生产成本。为保证国产磷酸奥司他韦的质量，国家食品药品监督管理局新药审评中心提高了原料药和胶囊相应的标准（如原料药中有关物质的种类减少，限度提高；胶囊的溶出度要求比“达菲”更高）。“军科奥韦”由此成为全球首个被批准的非叠氮路线生产的磷酸奥司他韦。

　　今年4月，在国家支持下，@@宜昌长江药业@@2建立起更大规模的生产线，每年可以生产4吨“军科奥韦”原料药，一旦国家需要，预留生产线全部投产其产能将进一步增加，为防控我国可能暴发的禽流感疫情提供有力的保障。

　　为表彰军事医学科学院毒物药物研究所药物化学研究室为研制“军科奥韦”做出的突出贡献，总后勤部近日为该室荣记集体一等功。

武汉病毒所与军事医学科学院联合：1月21日已将瑞得西韦申报中国发明ZL

近日，中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心与军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心开展联合研究，在抑制2019新型冠状病毒（2019-nCoV）药物筛选方面取得重要进展。相关研究成果以“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”（《瑞得西韦和磷酸氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒（2019-nCoV）》）为题发表在中国自主知识产权的国际知名学术期刊Cell Research（《细胞研究》）上。

该研究表明，在Vero E6细胞上，瑞得西韦（Remdesivir, GS-5734）对2019-nCoV的半数有效浓度EC₅₀=0.77 uM（微摩尔每升），选择指数SI大于129；磷酸氯喹（Chloroquine）的EC₅₀=1.13 uM，SI大于88，说明上述两种药物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，其在人体上的作用还有待临床验证。

瑞得西韦（Remdesivir，GS-5734）是核苷类似物，目前在刚果（金）开展治疗埃博拉出血热的Ⅱ和Ⅲ期临床研究。磷酸氯喹（Chloroquine）于上个世纪40年代起用于治疗疟疾，后用于治疗类风湿性关节炎等。上述两种药物在细胞水平上有效抑制2019新型冠状病毒感染的初步结果此前已通过多种形式向国家和省市相关部门报告。

为服务于疫情防控，合作双方单位联合声明：在上述具有抗2019新型冠状病毒作用的药物中，我们对于国内已经上市并能够完全实现自主供应的药物磷酸氯喹，不申请相关ZL，以鼓励相关企业参与疫情防控的积极性；

对在我国尚未上市，且具有知识产权壁垒的药物瑞得西韦，我们依据国际惯例，从保护国家利益的角度出发，在1月21日申报了中国发明ZL（抗2019新型冠状病毒的用途），并将通过PCT（ZL合作协定）途径进入全球主要国家。如果国外相关企业有意向为我国疫情防控做出贡献，我们双方一致同意在国家需要的情况下，暂不要求实施ZL所主张的权利，希望和国外制药公司共同协作为疫情防控尽绵薄之力。   

武汉病毒所王曼丽研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心曹瑞源副研究员、武汉病毒所张磊砢副研究员、杨兴娄副研究员为该论文共同第一作者，武汉病毒所肖庚富研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员和武汉病毒所胡志红研究员为共同通讯作者，刘佳、徐明月、石正丽等为共同作者。参加该项目研究的还有武汉病毒所的汪习、吴妍、尚卫娟、张环宇、李玉凤、胡恒睿、姜夏铭、孙源等。该工作得到国家病毒资源库和武汉国家生物安全实验室的大力支持，以及“重大新药创制”国家科技重大专项（2018ZX09711003）、国家自然科学基金创新群体项目（31621061）和湖北省2019新型肺炎应急科技攻关研究项目的资助。 

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0 

图：药物对新型冠状病毒（2019-nCoV）体外抗病毒活性测试