创新or围剿？一场关于基因检测体外诊断的争夺战！

　　7月23日，国家食品药品监督管理总局CFDA批准了广州燃石的人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因检测试剂盒[1]，这是CFDA批准的中国首个基于NGS的肿瘤伴随诊断试剂盒，在我国体外诊断领域具有里程碑式的意义。

　　基因检测从最初单个基因检测到一组基因检测，再到现在大panel检测，从PCR平台到现在NGS平台。大panel NGS平台具有以下优势。

　　1.指导癌症治疗，现在一块病理组织用于一个个单基因检测是不够的，所以要做多个基因检测。

　　2.了解靶向治疗耐药机制。

　　3.随着免疫治疗的进展，TMB与免疫治疗间关系密切，在美国研究中大panel NGS跟WES一致性比较好，能够很好预测免疫治疗效果。

　　NGS已经成为了一种趋势，现在越来越多实验室开始开发和使用NGS panel，为癌症患者制定个性化的治疗方案。去年MSK和Foundation的基于NGS的大panel检测产品获批时曾造成轰动，下面是对美国FDA批准的NGS产品汇总[2]。

　　FoundationFocus CDxBRCA

　　2016年12月19日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA产品，成为市场上第一个基于二代测序（NGS）的伴随诊断试剂盒。用于鉴定携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者，并指导Clovis Oncology公司生产的PARP抑制剂Rubraca（rucaparib）用药，该药物适用于已经用两种或更多种化疗治疗并且携带有害的BRCA1和BRCA2基因突变的晚期卵巢癌患者。(注：一年后FoundationOne CDx获批后，此款产品已经被整合进大panel中,不是主打产品，甚至官网上都没有了详细资料)

　　Oncomine DX Target Test

　　2017年6月23日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了第二个基于NGS技术的伴随诊断试剂盒Oncomine DX Target Test，此款产品由赛默飞世尔科技公司开发，可以检测非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的三个基因的变异情况（BRAF，ROS1融合和EGFR突变），这是FDA批准的第一个可筛查多个标志物的肿瘤二代测序基因检测。

　　 基因检测从最初单个基因检测到一组基因检测，再到现在大panel检测，从PCR平台到现在NGS平台。大panel NGS平台具有以下优势。

　　1.指导癌症治疗，现在一块病理组织用于一个个单基因检测是不够的，所以要做多个基因检测。

　　2.了解靶向治疗耐药机制。

　　3.随着免疫治疗的进展，TMB与免疫治疗间关系密切，在美国研究中大panel NGS跟WES一致性比较好，能够很好预测免疫治疗效果。

　　NGS已经成为了一种趋势，现在越来越多实验室开始开发和使用NGS panel，为癌症患者制定个性化的治疗方案。去年MSK和Foundation的基于NGS的大panel检测产品获批时曾造成轰动，下面是对美国FDA批准的NGS产品汇总[2]。

　　FoundationFocus CDxBRCA

　　2016年12月19日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA产品，成为市场上第一个基于二代测序（NGS）的伴随诊断试剂盒。用于鉴定携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者，并指导Clovis Oncology公司生产的PARP抑制剂Rubraca（rucaparib）用药，该药物适用于已经用两种或更多种化疗治疗并且携带有害的BRCA1和BRCA2基因突变的晚期卵巢癌患者。(注：一年后FoundationOne CDx获批后，此款产品已经被整合进大panel中,不是主打产品，甚至官网上都没有了详细资料)

　　Oncomine DX Target Test

　　2017年6月23日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了第二个基于NGS技术的伴随诊断试剂盒Oncomine DX Target Test，此款产品由赛默飞世尔科技公司开发，可以检测非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的三个基因的变异情况（BRAF，ROS1融合和EGFR突变），这是FDA批准的第一个可筛查多个标志物的肿瘤二代测序基因检测。(注：原文有误，其实是从病人FFPE的DNA和RNA中检测23基因的突变)

　　Oncomine DX Target Test可以用来诊断阿斯利康的易瑞沙（吉非替尼）、辉瑞的ALK和ROS1抑制剂Xalkori（crizotinib），以及诺华公司MEK抑制剂Mekinist（trametinib）和抑制剂Tafinlar（dabrafenib）这4种药物的最佳受试者。略显遗憾的是，该产品并未覆盖ALK融合基因检测。

　　Extended RAS Panel

　　2017年6月29日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布批准Illumina公司与安进公司（ Amgen）基于MiSeqDx二代测序平台合作开发的伴随诊断试剂盒——Extended RAS Panel，可对KRAS基因和NRAS基因中的56个变异类型进行分析，以确定患者能否受益于Amgen公司抗癌药Vectibix（panitumumab）。(Vectibix于2006年9月首次获FDA批准，作为一种单药疗法，可用于具有野生型KRAS和NRAS基因的转移性结肠直肠癌患者。)

　　MSK-IMPACT

　　2017年11月15日，美国FDA宣布，已批准纽约纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）基于二代测序技术（NGS）的癌症基因检测分析平台MSK-IMPACT™，为癌症基因检测未来的学术研究及商业开发开创了先河，进一步拓宽了个体化医疗的道路。

　　IMPACT™是一种体外诊断检测，采用NGS测序，能够快速鉴定468种肿瘤相关基因的突变以及其他分子变化。它能够检测肿瘤组织中的体细胞单核突变/插入/缺失以及微卫星不稳定性（MSI），该检测方法准确率高达99%以上，可检测到的突变频率为5%（2%-5%）；对于其他分子检测（MSI），IMPACT™与传统方法检测结果的一致性高达92%以上。这是FDA所批准的首个基于NGS检测的大panel多基因检测方法，肿瘤测序分析获得了越来越广泛的应用和认可，通过特定肿瘤中的基因突变能够有效的帮助医生和患者做出更有效的个性化治疗方案。

　　FoundationOne CDx

　　2017年11月30日，FDA批准了Foundation Medicineqixia产品--FoundationOne CDx（F1CDx）用于泛癌症临床伴随诊断，这是首款突破性的NGS伴随诊断产品，能对任何实体肿瘤进行诊断，在体外诊断领域具有里程碑式的意义。F1CDx覆盖324个基因的遗传突变以及两类基因组特征，能够高效检测肿瘤基因的SNV、Indel、MSI以及TMB等。通过与FDA之前批准的伴随诊断对比，F1CDx的总体准确率可达到94.6％。

　　以往的伴随诊断往往是特定诊断对应特定药物，即“一对一”的模式。而今日批准的F1CDx超出了之前“一对一”的模式，它能够帮助医生对任何实体肿瘤患者进行诊断，从而帮助患者更好地管理自己的病程。此外，在非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、以及卵巢癌患者中，它还能找对可以从FDA已批准的15种靶向药物受益的患者。“先前的诊断往往需要多次取样，才能做出药物治疗或参加临床试验的决定；而F1CDx无需频繁的侵入性检测，就能帮助医生获得更多信息进行治疗选择”。 FDA医疗设备和放射健康中心的Jeffrey博士说：“通过F1CDx一次检测，患者和医生就能评估多种病程管理方案”。

　　2014年2月7日CFDA印发了《创新医疗器械特别审批程序（试行）》的通知，截止2018年1月24日，国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心共公示了34个IVD类创新医疗器械审批结果。

　　解释一下，上表中燃石报批的的杂交捕获测序法和最终CFDA批准的可逆末端终止测序法其实是一回事，只是前者更宽泛，后者界定更准确。从上表中可以看出，在基因检测上PCR、芯片、NGS均有自己的解决方案。也可以看到，基因检测第一梯队的各家公司均有参与，比如华大、贝瑞、博奥、达安、燃石、诺禾、艾德、世和等(排名不分先后)。

　　此前，艾德的基于PCR的基因检测试剂盒均已获批上市，比如KRAS/NRAS基因突变、KRAS/NRAS/BRAF基因突变、EGFR/ALK/ROS1基因突变联合检测试剂盒。7月初，华大的BRCA1/2基因突变检测试剂盒 (联合探针锚定聚合测序法)已经获批[4]，类似FDA批准的第一个NGS产品。这其实是CFDA批准的第一个中国NGS产品，但产品已经过时，华大的宣传力度不大。此后华大卷入“举报门”和“癌变门”事件，一直很被动。昨天燃石获批的算是中国第一个NGS肿瘤伴随诊断产品，在圈内造成了轰动。相信这是个好的开端，此后诺禾、世和、飞朔、华因康、艾德的NGS产品也可能陆续获批。

　　燃石的官网上还没有多少人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因检测试剂盒的相关资料，有款肺癌个体化用药基因检测产品[5]可供参考。

　　这款产品是2年前申报的，当时NGS临床数据不多，对NGS技术的认可也不够多，因此只涵盖4个基因。随着这2年间各个NGS基因检测公司的崛起，大量各种用于科研和临床的检测项目的推出，已经积累了足够多的经验和数据，下一步肯定会有NGS大panel(几百甚至上千基因)的获批。

　　以前的NGS产品都是通过科研项目或是“楼道收费”的形式购买，CFDA认证的意义在于国家层面的认可和背书，肿瘤基因检测市场会像NIPT一样，走向正规化，行业洗牌，有证的活下来，不规范的被淘汰。基因检测是个很有技术含量的领域，看起来很简单，其实里面水很深。比如同一个基因的检测，涉及到检测基因的区域、突变类型（点突变、插入、缺失、融合、扩增），DNA还是RNA层面，需要的样品种类和数量，NGS数据的解读，如何指导用药，都需要专业人员的参与。

　　整个肿瘤基因检测市场还处于处于市场培育期，接下来的2-3年内，市场会爆发性的增长，资本的助推，CFDA的认证将会改变中国肿瘤基因检测的现状。这会是数十亿甚至百亿级别的市场，群雄逐鹿，最后是个位数的几家公司分别占据不同地区或细分领域并存活下来。而且罗氏已经全资收购Foundation Medicine，Illumina也投了很多NGS初创公司，赛默飞在医院诊断领域的多年耕耘，三家肯定不会缺席中国市场的角逐。

　　NGS技术的发展不过十多年，已经改变世界，接下来的十年再接再厉。