Science关注：向着RNA开炮的反义新药

　　来自Science网站的新闻报道，根据一项临床试验发布的结果，采用具有漫长、曲折历史的一种方法策略，一种新药似乎可以减轻克罗恩病（Crohn’s disease）的症状。这一以核苷酸作为基本构件的药物是生物技术公司Celgene做出的一场豪赌，去年Celgene付出7.1亿美元的巨款将这一药物收入囊中。不过对于这一药物击退该炎症性疾病的机制当前仍然存在一些悬而未解的疑问，研究人员现正启动一项更大型的临床试验来解决这些问题。

　　克罗恩病是以肠道，尤其是大肠和小肠的炎症为主要特征的一种疾病。尽管有许多治疗方法试图调节或抑制免疫系统，但它们并不总是起效，并具有严重的副作用。大概在10年前，由罗马第二大学的胃肠病学家Giovanni Monteleone领导的一个研究小组提出了另一种方法。

　　在许多克罗恩病及溃疡性结肠炎患者中，一种叫做SMAD7的蛋白质在炎症肠道内过表达。 SMAD7转而抑制了另一种叫做TGF-β的蛋白的活性，TGF-β不仅调控了免疫细胞的功能，还维持了肠与身体其他部位之间屏障的完整性。 Monteleone研究小组猜测如果能够让SMAD7的编码基因失活，那么他们就能够让TGF-β正常发挥功能，控制肠道炎症。为了对抗这一基因，他们将目标放在了拦截它所生成的RNA上，由此来抑制SMAD7生成。

　　多年来，这种靶向生成蛋白质的RNA的反义（antisense）策略让人们感到激动不已，也有少数几个宝贵的疗法获得了批准。尽管这种方法在理论上听起来不错，但一直被一些副作用所困扰，靶向正确的组织也是一个挑战。只有极少数的药物在美国上市：就最近期来说，2013年有一个反义药物获得批准用于治疗引起严重高胆固醇的一种遗传病。2006年，Monteleone和他的研究小组曾证实用这种反义方法来抑制SMAD7，可以减轻小鼠的大肠炎症。

　　现在，Monteleone和同事们证实他们的SMAD7阻断药物mongersen似乎也对人体起作用。在II期临床试验中，研究人员招募了166名克罗恩病患者，将他们分为大致相等的四组。一组接受安慰剂治疗，其余人得到不同剂量的药物。研究人员基于症状定义了成功的治疗，他们报道称在两个高剂量组中55%和65%的患者在治疗2周后达到了临床缓解，并且在此后2周仍处于缓解期。在接受一段时间随访的一小组患者中，服用高剂量药物的患者（6/9）相比于接受安慰剂的患者(1/9)更有可能维持缓解。副作用普遍轻微，研究小组将他们的调查结果发布在了《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。

　　Monteleone希望能够在一项更大型的研究中证明这些有前景的结果，并且想知道这一试验是否能够为克罗恩病开辟新的思考方向。通常，科学家们认为“组织损伤是由于在肠道中对细菌的过度免疫反应所导致”。但新研究结果表明“反向调控” 也存在问题：细胞中的正常抗炎设备发生了磨损。

　　阿拉巴马大学粘膜免疫学家和胃肠病学家Charles Elson（未参与该研究）说：“这一药物看起来很有前景。但20年来反义疗法一直看起来有前景。正如经常发生的那样，结果提出的问题多过于给出的答案。”

　　Elson说，尤其是尚不清楚如何将人们报告的感觉与他们肠道中发生的事件匹配起来。一个令人困惑之处是，通常用来追踪炎症的血液C-反应蛋白水平并没有在感觉好转的患者体内下调。Monteleone赞同将焦点放在患者的一个症状是不够的：他希望能够取得受累组织的一些活组织标本来了解治疗后“正在发生什么”。