Science子刊：研究发现抗抑郁药还能抗癌，抑制肿瘤增长

　　血清素是一种神经递质，也被称为幸福激素，因为它对情绪有益。在抑郁症患者中，大脑中血清素的浓度会降低。这种激素还会影响全身的许多其他功能。大多数血清素不在大脑中，而是储存在血小板中。用于治疗抑郁症的血清素再摄取抑制剂（SSRIs）会增加大脑中的血清素水平，但会降低血小板中的外周血清素水平。

　　血清素的分布方式与它的限速酶有关。血清素的限速酶是色氨酸羟化酶（TPH），TPH由两个基因编码，分别是TPH1和TPH2。中枢神经系统和神经元中血清素的产生完全依赖于TPH2，而TPH1主要表达在肠粘膜的肠嗜铬细胞中，被血小板吸收，在炎症或损伤部位释放。血清素作为一种重要的炎症介质，影响免疫功能，还与细胞增殖和癌症相关。然而，血清素对肿瘤微环境的影响尚不清楚。

　　近日，苏黎世大学的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models 的研究论文。

　　该研究构建了一种外周血清素缺乏（Tph1−/−）的小鼠，这种小鼠的功能性CD8+T细胞积聚增强，因此胰腺和结直肠癌肿瘤不易在这种小鼠体内生长。施用抗抑郁药可促进PD-1检查点阻断剂的作用和长期控制肿瘤。因此，抗抑郁药联合免疫治疗可以帮助改善迄今为止无法治愈的胰腺癌和结直肠癌的治疗。

　　首先，为了测试了血清素对肿瘤细胞系的影响，研究团队将大肠癌细胞或胰腺癌细胞注射到血清素缺陷小鼠的皮下或体内。与野生型对照小鼠的肿瘤相比，缺乏血清素小鼠的肿瘤细胞系生长延迟，小鼠生存期延长。氯吡格雷或普拉格雷，一种血小板活化抑制剂，通过阻断血小板活化来抑制释放血清素。两种药物均能将野生型小鼠的肿瘤生长降低至与血清素缺陷小鼠相当的肿瘤体积。以上结果表明血清素来自血小板，肿瘤的生长依赖于血清素。

　　为了解答外周血清素如何促进肿瘤生长，研究团队从血清素缺陷小鼠收集了肿瘤组织，以检测血管系统、缺氧、细胞增殖、趋化因子、白细胞介素和凋亡相关标志物的表达。分析显示，与野生型小鼠相比，血清素缺陷小鼠肿瘤内的CD8+T细胞数量增加。相应的，用血清素释放抑制剂氟西汀处理的小鼠肿瘤内的CD8+T细胞聚集增强。以上结果证实，血清素抑制CD8+T细胞的功能，促进肿瘤生长。

　　为了了解血清素如何损害肿瘤微环境中CD8+T细胞的积累和功能，他们研究血清素缺陷小鼠的肿瘤免疫特征，发现与野生型小鼠相比，血清素缺陷小鼠的肿瘤低表达PD-L1/CD274。随后，研究团队构建了PD-L1缺陷的肿瘤细胞，这种肿瘤细胞的生长速度远远慢于WT细胞，CD8+T细胞积聚增加。这些实验表明，癌细胞的PD-L1表达与肿瘤生长增加和肿瘤内CD8+T细胞积聚减少有关。

　　最后，他们研究了在治疗环境中，血小板中血清素含量的减少是否会抑制肿瘤的生长。他们对野生型小鼠皮下注射癌细胞，并分别给予：对照注射、连续氟西汀单药治疗、双抗PD-1单药治疗或氟西汀加抗PD-1组合治疗。与对照组相比，两种单一疗法均降低了肿瘤生长并增加了肿瘤中CD8+T细胞的浸润。与单一疗法相比，组合治疗显示出增益效应，改善了肿瘤控制和CD8+T细胞浸润，能够在20%的小鼠中根除大型肿瘤。

　　综上，该研究表明，经典抗抑郁药可以帮助改善癌症治疗。抗抑郁药降低了外周循环中的血清素水平，增强了肿瘤CD8+T细胞的浸润，减缓了小鼠胰腺癌和结肠癌的生长。当结合免疫疗法时，抗抑郁药可以长期阻止癌症进展。

　　论文链接：

　　https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc8188