《Cell》子刊：调控免疫应答的全新因子！

　　美国拉霍亚过敏和免疫学研究所（LJI）的研究人员Klaus Ley博士领导的一个研究小组报告说，他们发现辅助性T细胞可以利用膜突起移动到发炎的组织，同时保持膜稳定性，并提供脉管系统的牵引力。研究小组表示，高分辨率显微镜和分子分析的结果显示，未成熟的T细胞缺乏膜突起，而成熟的T细胞能够开启基因表达程序，为成功构建膜突起提供材料。

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　　2017年12月26日，这项研究结果以《Effector and Regulatory T Cells Roll at High Shear Stress by Inducible Tether and Sling Formation》为题发表于《Cell Reports》，确定了一系列可用于调控癌症和自身免疫性疾病等多种疾病的免疫应答的全新因子。

　　LJI炎症生物学系主任Ley教授说：“未成熟的T细胞只能留在淋巴器官中，不能移动到感染部位。为了实现免疫反应，T细胞必须先获得迁移行为所必需的生物力学特性，而这项研究的部分结论与我们之前在嗜中性粒细胞中进行的研究有异曲同工之处。”

　　2012年，Ley's小组在《Nature》上发表的报告指出，嗜中性粒细胞表面会伸出管状突起，将自己“系”在血管壁，从而固定自身，避免被高速流动的血液冲走。当嗜中性粒细胞轻轻地滚动时，“系绳”变松并像套索一样向前倾斜，使其获得新的牵引力，从而减慢其滚动速度。新的研究显示，作为适应性免疫系统的一部分，成熟T细胞也会伸出“系绳”和“吊索”，协助它们向目标组织迁移。这些T细胞包括Th1和Th17 等辅助T 细胞，它们还可以帮助其他细胞产生免疫应答。

　　Th1，Th2，Th17和Treg细胞的滚动行为

　　该研究小组对T细胞进行荧光标记，并用显微镜记录。高分辨率视频显示，成熟T细胞可以在人造流体表面和小鼠活性肌肉组织中滚动。2010年，Ley's组利用显微技术获得的纳米检测定量动态足迹显示，即使在快速流体流动下，成熟的T细胞也能够放下多个系绳，然后向前摆动。相比之下，未成熟的T细胞没有突起并且滚动不良，显然不能进行这种类型的细胞滚动。

　　显著延长的突起可以帮助辅助T细胞稳定地滚动，调节它们的速度，帮助其迁移到炎症部位。这种突起对于T细胞的迁移是必要的，这就提示其临床应用的必要性，我们可以通过操纵细胞在血管中的“导航”作用来改善或减弱T细胞反应。

　　CD4T细胞亚群的系绳和吊索形成

　　同时这项新研究还指出，不仅仅是动物T细胞有这种功能，成熟的人类T细胞也可以发育出类似“系绳和吊索”的突起，在流体表面稳定地滚动。

　　最后，该小组进行了基因开关的全局分析，他们发现实际上未成熟的T细胞拥有系绳和吊索的形成能力，只是基因尚未表达。在T细胞成熟过程中，数千个基因将发生变化，最终使其获得迁移能力。Ley实验室现在正在积极研究最直接参与突起形成的那些基因。

　　Ley说：“这些基因有些编码组成细胞内部框架或细胞骨架的因子，有些参与细胞侵袭。T细胞在迁移过程中稳定自身的“系绳”中必定有相应的结构蛋白，敲除这些蛋白质就可以阻止T细胞迁移。”

　　人Th1细胞中系绳和吊索的形成

　　目前，Ley实验室已经在现有的研究成果的基础上进行与牛皮癣相关的研究。牛皮癣是一种自身免疫性皮肤疾病，与大多数自身免疫性疾病一样，是由T细胞错误地攻击自身组织引起。“我们发现细胞骨架蛋白在迁移的T细胞中上调，”Ley说。“已经有证据表明，只要干扰这种蛋白质，牛皮癣就会有所缓解。在小鼠研究中鉴定的这个结果有希望成为未来自身免疫疾病研究的助力。”

　　临床上，我们还可以通过控制这些“系绳与吊索”来提高患者的免疫力，帮助他们对抗癌症。 Ley说：“细胞毒性T细胞和辅助性T细胞在肿瘤根治性治疗中的作用日益突出。我们研究结果表明，可以通过对T细胞中基因表达的额外处理来增强免疫能力，从而提高疗效。目前需要更多的工作来确定哪些基因是高效滚动，系绳形成和免疫细胞募集的核心控制者。”