高氧条件下通过抑制关键信号轴延缓肿瘤生长

　　为了帮助肿瘤生长和扩散，癌症细胞改变细胞外环境的化学成分，并通过释放代谢物、生长因子和趋化因子重新规划其微环境。反过来，微环境可以对癌症细胞施加各种非细胞自主压力，包括营养和缺氧以及细胞外空间酸化。癌症细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的高需求和利用导致乳酸的过度生产和胞外转运，这被认为是导致肿瘤酸中毒的重要因素。

　　正常细胞的细胞内pH（pHi）通常在~7.2左右，低于细胞外pH（pHe）~7.4。相比之下，癌症细胞通常表现出较高的pHi（>7.4）和较低的pHe（6.7-7.1）。这种特殊的pH平衡在肿瘤发展中的详细作用尚不清楚，但最新证据表明，它可能与癌症细胞增殖、避免凋亡、缺氧适应和细胞外基质重塑有关。

　　近日，来自同济大学的研究者们在Redox Biol.杂志上发表了题为“Long-term exposure to house dust mites accelerates lung cancer development in mice”的文章，该研究显示，高氧可以抑制MYC/MCT1轴，并导致乳酸的积累和细胞内酸化，从而延缓肿瘤生长和转移。

　　吸入性高氧（IH）在肿瘤学中的风险和前景仍有争议，尤其是对于癌症患者。越来越多的证据表明，高氧暴露与肿瘤微环境有关。然而，IH在癌症细胞酸碱平衡中的具体作用尚不清楚。

　　本研究在H1299和A549细胞中系统地评估了60%氧气暴露对细胞内外pH值的影响。研究结果表明，高氧暴露会降低细胞内pH值，这可能会降低癌症细胞的增殖、侵袭和上皮-间充质转化。RNA测序、蛋白质印迹和PCR分析表明，单羧酸盐转运蛋白1（MCT1）在60%的氧气暴露下介导H1299和A549细胞的细胞内乳酸积累和细胞内酸化。体内研究进一步证明，MCT1基因敲除可显著降低癌症的生长、侵袭和转移。萤光素酶和ChIP-qPCR测定的结果进一步证实了MYC是MCT1的转录因子，并且PCR和Western印迹测定证实了在高氧条件下MYC被下调。

　　综上所述，高氧暴露可以抑制MYC/MCT1轴，导致乳酸积累和细胞内酸化，这与癌症的生长和转移密切相关。本研究是对pHi直接靶向治疗癌症可行性的一次突破性尝试，为IH联合AZD3965治疗肺癌提供了理论依据。