发布时间:2018-01-12 17:38 原文链接: 关于过敏反应的那些事

  本期为大家带来的是过敏反应相关的研究与临床治疗的最新进展,希望读者朋友们能够喜欢。

  1. Lancet:抗过敏药物能够缓解多发性硬化患者的认知损伤

  最近,来自UCSF的研究者们成功地在II期临床实验中证明FDA批准的抗组胺药物能够恢复多发性硬化患者大脑的神经系统功能。此前实验室水平的研究发现这一药物能够修复多发性硬化患者髓鞘组织的损伤。

  这一药物叫做“clemastine fumarate”,2013年,来自UCSF神经学系的教授Jonah R. Chan、Debbie以及Andy Rachleff等人首次利用该药物进行多发性硬化方面的研究,而此前该药物于1993年被美国FDA批准用于过敏反应的治疗,并且于1993年正式成为OTC药物。

  根据最近发表在《Lancet》杂志上的文章,作者们首次发现该药物能够有效回复多发性硬化患者大脑的神经损伤。

  多发性硬化是一类自体免疫性神经退行性疾病,全球范围内有250万人受到该病的影响,主要致病机理是免疫系统对髓鞘细胞(即包裹在神经纤维外周的绝缘膜结构)的攻击。随着疾病的发展,髓鞘组织受到攻击的严重程度不断增加,将会导致患者出现失明、虚弱、行动不便、方向感以及平衡感丧失等症状。

  目前治疗多发性硬化的主要手段是组织免疫系统对髓鞘组织的进一步损伤,但并没有修复受损伤髓鞘组织的成功案例。利用小鼠模型,Chan等人证明这一药物能够促进髓鞘组织的再生以及促进神经功能的回复,这直接促成了临床试验的启动。

  由于视觉系统是多发性硬化患者最常见的症状发生部位,而且针对视觉症状的诊断与评估也十分完善,因此作者以视觉修复的程度作为药物治疗效果的评价标准。在这项为期5个月的临床试验中,作者招募了50名患者进行研究。结果显示:该药物能够有效提升眼球向大脑中枢传递信号的能力。

  尽管研究者们还无法直接通过对患者进行MRI分析观察到髓鞘组织再生的情况,但Chan等人认为这是由于目前MRI技术还不够成熟。不过,由于髓鞘组织的再生导致神经信号的传递是神经学领域的传统认知,以及前期动物实验表明该药物能够促进髓鞘组织的修复,因此髓鞘组织的再生是唯一可能的导致这一临床实验结果的解释。

  2. JACI:为何儿童会对花生过敏?全基因组关联性研究助力寻找遗传发病原因

  近日,一篇发表在国际杂志Journal of Allergy and Clinical Immunology上的研究报告中,来自英属哥伦比亚大学和麦吉尔大学的研究人员通过研究发现了和机体花生过敏相关的一种新型基因,研究者表示,这种新型基因或许在机体食物过敏的发生上扮演着关键角色,相关研究或为后期开发新型过敏症的诊断策略和疗法提供一定研究基础。

  这种名为c11orf30/EMSY (EMSY)的基因在其它过敏性疾病的发生中扮演着重要角色,比如哮喘症、过敏性鼻炎等,这项研究中研究人员首次将EMSY基因位点同食物过敏症联系了起来,相关研究发现,该基因不仅在食物过敏,而且在机体一般的过敏症倾向上都发挥了重要作用。

  研究者Denise Daley教授说道,食物过敏是机体遗传和环境因素共同作用导致的结果,但目前关于食物过敏背后的遗传学机制研究者相关的研究证据还很匮乏,本文研究中,研究者发现了c11orf30/EMSY基因和食物过敏之间存在一定关联,这或为后期深入研究多种食物过敏的原因提供了一定线索,也能帮助临床医生有效发现食物过敏风险的儿童。

  花生过敏常常会在儿童早年发生,而成年后很少发生;大约1%的加拿大成年人和2%-3%的加拿大儿童都会受到花生过敏的影响,而且患者的疾病症状会比较严重,常常会危及生命。这项研究中,研究人员对来自加拿大花生过敏注册登记表中招募的850名花生过敏症患者及1000名健康个体进行研究,对参与者机体的DNA进行了相关分析,随后通过全基因组关联性研究追踪了750多万个基因标志物,研究者旨在寻找引发个体食物过敏症风险的关键基因,同时研究人员还对来自美国、澳大利亚、德国和荷兰人群的6项其它遗传性研究的结果进行了相关分析。

  研究结果表明,EMSY和个体患花生过敏症及食物过敏的风险增加直接相关,而且研究人员还发现了其它5个基因位点似乎也会增加个体患上述过敏症的风险。Asai表示,此前我们通过研究发现,丝聚蛋白基因(filaggrin gene,FLG)的缺失会增加儿童对花生产生过敏症的风险,然而该基因的突变仅在20%的过敏症患者中被发现,这就意味着,全基因组关联性研究分析对于阐明隐藏的致病基因非常重要。

  最后研究者Eslami表示,目前开发治疗食物过敏症的新型疗法所面临的一个主要障碍就是寻找我们所需要的特殊基因和通路,本文研究结果表明,EMSY或许是一种新型有用的靶点,其能够帮助我们预测并且有效开发治疗食物过敏症的新型疗法。

  3. Nature:神经系统-免疫系统交谈导致过敏性哮喘

  哮喘是如何开始和产生的仍然是一个谜,但是在一项新的研究中,由美国布莱根妇女医院和布罗德研究所的研究人员领导的一个团队发现了神经系统用来与免疫细胞进行沟通的一种基本的分子线索,它可能潜在地触发过敏性肺部炎症,从而导致哮喘。相关研究结果发表在2017年9月21日的Nature期刊上,论文标题为“The neuropeptide NMU amplifies ILC2-driven allergic lung inflammation”。论文通信作者为来自布莱根妇女医院的Vijay K. Kuchroo博士、Patrick R. Burkett博士和来自布罗德研究所的Aviv Regev博士、Monika S. Kowalczyk博士。

  Kuchroo博士说,“我们的发现有助理解神经系统如何与免疫系统沟通,以及所产生的结果。我们观察到肺部中的神经元被激活,并且产生将保护性的免疫细胞转化为促炎性的免疫细胞的分子,从而触发过敏反应。”

  这些研究人员仔细地研究了驻留在肺部中的先天性淋巴细胞(innate lymphoid cells, ILC),即一类不仅能够在维持肺部中的稳定环境和屏障中发挥作用,而且也能够促进过敏性炎症产生的免疫细胞。利用一种被称作单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing)的技术,他们探究了在正常的条件下或在炎性条件下存在的65000个细胞,寻找在一种状态下或在一个细胞亚群中更加活跃的基因。

  Kowalczyk说,“通过调查成千上万个细胞,我们能够确定驻留在肺部中的ILC的转录谱,并且观察在不同的细胞亚群中发生的变化。”

  Regev说,“为了真正地理解导致过敏症和哮喘产生的谜题,我们需要密切地研究这个谜题的每个拼图,理解如何将这些拼图组合成细胞生态系统。这就是单细胞分析发挥作用的地方。当密切地开展单细胞分析时,你发现你曾经认为非常类似的拼图其实存在着微妙的但显著不同的差异。随后,你就会开始看到每块拼图真正地存在于何处。”

  在这些研究人员发现的众多不同的基因中,有一个基因特别突出:Nmur1,它编码神经肽NMU的受体。在实验室细胞实验和动物模型实验中,他们证实当高水平的警报素(alarmins)---已知会触发免疫反应的分子---存在时,NMU信号能够显著地扩大过敏性炎症。

  这些研究人员也观察到在肺部中,ILC与神经纤维位于相同的位点。肺部中的神经元能够诱导平滑肌收缩,从而表现出咳嗽和喘息的症状,这是哮喘的两种主要症状。

  Burkett说,“咳嗽是由神经系统调节和控制的,因此令人关注的是,我们的发现指出NMU的作用:它能够诱导平滑肌收缩和炎症。”

  有趣的是,另外两篇同期发表在Nature期刊的论文揭示出肠道中的ILC2细胞也表达Nmur1,当接触NMU时,也会处于一种促炎性的状态,而且与产生NMU的神经细胞挨得很近。

  Kuchroo说,“我们期待NMU-NMUR1通路也将在扩大肠道中的过敏反应和促进食物过敏产生中发挥着至关重要的作用。”

  除了发现一种新的导致炎症的神经-免疫通路(neuro-immune pathway)之外,这些研究人员也希望他们的发现将为如何预防或治疗过敏性哮喘提供新的治疗见解。

  布罗德研究所卡拉曼细胞观察台(Klarman Cell Observatory)的Samantha Riesenfeld博士说,“我们可能已经鉴定出一种通过控制神经肽受体表达来阻断过敏性肺部炎症的方法。这项研究代表着一种机制上的新见解,可能导致人们开发出阻止哮喘的新疗法。”

  4. 引发牛奶过敏的关键miRNA分子

  根据最近发表在《Allergy》杂志上的一篇文章,miR-193a-5p是一个调节白介素-4(interleukin-4 ,IL-4)的关键转录后调控分子,这一调控机制进一步影响了儿童产生牛奶过敏的症状。

  该研究的作者是来自意大利Naples Federico 第二大学的Valeria D'Argenio博士等人。D'Argenio博士等人收集了4个月到18个月的婴儿的外周血单核细胞样本进行分析,其中有10名婴儿存在牛奶过敏症状,另外还有11名健康的婴儿样本作为对照。通过下一代测序技术,研究者们建立了smallRNA文库以及对IL-4的表达进行了功能学的检测。

  研究者们发现,在众多表达量参差不齐的microRNA中,有两条miRNA在牛奶过敏婴儿群体中存在过量的表达,另外有14条miRNA的表达量则出现了明显的下降。其中,对于牛奶过敏婴儿来说,miR-193a-5p的表达水平下降程度最为明显。相应地,作者发现该miRNA分子调控的靶基因的表达水平在牛奶过敏患儿群体中则有明显上调。之后,作者向外周血单核细胞中认为地转入了miR-193a-5p的抑制剂。结果显示,这一处理能够显著提高IL-4 mRNA以及蛋白质的表达水平。此外,作者发现脱离牛奶过敏症状的患儿体内的miRNA-193a-5p表达水平以及IL-4的表达水平则与健康对照没有区别。

  “针对这一常见的儿童牛奶过敏症状,我们发现的这一miRNA分子或许可以作为一类新型的靶点以及标志物”,研究者们这样解释道。

  5. Nat Commun:突破!科学家成功实现沉默免疫细胞的功能来治疗过敏症!

  日前,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自昆士兰大学的研究人员通过研究发现,沉默免疫细胞或有望帮助治疗过敏症,相关研究结果或为研究人员开发治疗一系列炎性疾病的新型疗法提供希望,包括多种过敏症等,比如鼻炎、荨麻疹、哮喘症、湿疹以及皮炎等。

  文章中,研究人员建立了一种特殊的分子开关来控制机体应对许多常见过敏原的免疫反应,研究者Abishek Iyer博士表示,人类机体的免疫细胞能够通过释放组胺和其它化学物质来促进炎症并且引发机体过敏反应来对过敏原产生反应。我们可以通过服用抗阻胺药物来环节某些过敏症状,但这些药物并不会影响引发慢性疾病的炎症的根基;本文研究中我们所开发的分子开关能够关闭人类免疫细胞表面上一种重要蛋白的表达,这种蛋白能够有效控制环境中机体免疫系统对许多过敏原的反应。

  研究者指出,这种新方法能够帮助管理个体患严重过敏症以及诱发疾病的炎性反应的风险,但距离进行人类临床试验或许还有很长一段路要走。研究者Rink-Jan Lohman博士表示,我们开发了一种小型的化合物,其能够关闭诱发机体过敏反应的人类免疫细胞的功能,通过在人类炎性细胞中进行试验,研究者发现,这些化合物能够帮助有效治疗啮齿类动物所患的人类炎性疾病。

  下一步研究人员将会利用这些新型的小型化合物来进行更为深入的研究,帮助理解人类机体免疫反应发生的分子机制,并且设计新型疗法来治疗一系列过敏症、哮喘及其它炎性疾病。

  6. 华人学者Nature发文 找到引起过敏反应的重要原因

  http://news.bioon.com/article/6708794.html

  研究人员最近发现,负责维持免疫应答平衡的一种特定T细胞容易发生衰竭破坏正常功能可能促进了过敏反应的产生。美国圣裘德儿童研究医院的科学家们领导了该研究,并将论文发表在国际学术期刊Nature上。

  这篇文章首次报道了调节性T细胞发生功能衰竭也会影响对抗感染和肿瘤细胞的传统T细胞。调节性T细胞是负责调节免疫系统避免出现过度应答的一小群淋巴细胞,能够帮助预防哮喘、过敏和自身免疫紊乱疾病的产生。

  在这项研究中研究人员聚焦于LKB1这个控制细胞生长和代谢的蛋白,通过对小鼠模型进行研究他们发现调节性T细胞在缺失LKB1以后细胞代谢和功能会受到影响。对应的小鼠会患上致命的炎症性疾病,它们的调节性T细胞在功能、分子水平和其他方面表现出功能性衰竭的特征。“我们知道调节性T细胞能够维持静息也可以被激活,我们观察到调节性T细胞在缺失了LKB1以后还会出现功能性衰竭。”文章通讯作者迟洪波教授这样说道。

  这些结果表明调节性T细胞的功能衰竭是导致过敏应答的一个可能原因。该研究还着重强调了代谢在免疫功能中的作用。调节性T细胞缺失了LKB1以后会破坏代谢途径,无法维持线粒体的健康和功能。LKB1连接了免疫信号和细胞代谢程序,特别是与线粒体功能相关的程序。研究人员还将调节性T细胞抑制Th2免疫应答的能力与LKB1限制细胞表面受体PD-1和其他可能受体表达的能力部分联系在一起。在传统T细胞中,PD-1能够帮助抑制这些细胞的活性以及免疫应答,阻止导致自身免疫疾病产生的过度免疫应答。

  但是缺失了LKB1会导致调节性T细胞表达更多的PD-1,这种增加会抑制调节性T细胞对Th2免疫应答的抑制能力。阻断PD-1的活性能够很大程度上重新恢复缺失了LKB1的调节性T细胞对Th2免疫应答的抑制。这些数据表明PD-1也能够抑制调节性T细胞的功能。

  研究人员还发现LKB1能够通过其他途径帮助控制Th2应答。比如LKB1可以帮助抑制树突状细胞的表面标志物,这些标志物可能会促进过敏反应。调节性T细胞缺失了LKB1之后还会伴随Th2免疫应答有关的信号分子和细胞因子水平增加。

  研究人员还在文章中补充了其他关于LKB1在调节性T细胞中的作用,包括该分子通过Wnt信号途径影响调节性T细胞的功能。

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