发布时间:2015-06-16 17:12 原文链接: 加州理工研究者发现肠道细菌影响多发性硬化

   这项研究工作由加州理工生物学副教授Sarkis K. Mazmanian以及博士后Yun Kyung Lee领导,发表在PNAS(美国科学院院报)上。

   多发性硬化是由神经细胞周围起保护作用的髓鞘脱失造成的退行性疾病。缺少髓鞘,会阻止神经元之间的互相交流,造成了一系列的神经学症状,包括感觉缺失、肌肉痉挛、虚弱、疲劳以及疼痛。据估计,仅在美国,多发性硬化影响了约五十万人,而目前诊断率仍在快速提高。目前,多发性硬化仍无法治愈。

   尽管多发性硬化的成因仍未知,微生物似乎在其中起了一部分作用。“在临床研究的文献中,有文献提到了微生物影响多发性硬化,”Mazmanian说,“比如,病毒感染后会疾病会恶化,细菌感染后症状会增多。”

   在另一个方面,他提到:“微生物参与在中枢神经系统的疾病中,这是反直觉的,因为神经系统是无菌组织。”

   然而,正如Mazmanian在他开始检查多发性硬化文献的时候,细菌和疾病之间的关系似乎并非无根据的传闻。值得注意的是,在1993年,加州理工的生物化学家Leroy Hood(当时在华盛顿大学),曾发表论文,阐述一种转基因小鼠,会发展出一种实验室诱发的多发性硬化,被称作实验性自身免疫性脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)。

   当Hood的动物养在加州理工时,它们会得病。但奇怪的是,当这些数被运动到一个更清洁的生物科技机构,体内的肠道菌群减少时,他们并没有得病。于是问题来了,这是为什么呢?在那时,Mazmanian说,作者推测一些环境成分会在这些动物中调制多发性硬化的发生。

   但是Mazmanian的实验室检验了有害和有益的肠道菌群与其宿主的免疫系统之间的关系,他预感肠道细菌是解释上述关系的关键。“当我们理解了肠道菌群会如何深远地影响免疫系统,我们决定去探索,是否共生菌群就是患有多发性障碍的鼠上错过的变量。”

   为了探索这个问题,Mazmanian和他的同事们尝试在完全没有通常寄生在消化系统内的共生菌群的动物上诱发多发性硬化。“你瞧,这些无菌动物可没有生病”,他说。

   然后这些研究者决定看看细菌被重新引入无菌鼠后,会发生什么。但他们没有把所有的菌种都重新放回去。他们向鼠注射了一种特别的微生物,一种分节丝状菌。在之前的研究中,已经发现这些细菌会导致肠道感染,更有趣的是,它会在肠道诱发一种特别的免疫系统细胞(Th17)的出现。Th17细胞是一种T细胞,帮助激活和引导其他免疫系统的细胞。此外,Th17细胞会诱发炎症级联反应,最终导致动物中的多发性硬化。

   “问题是,如果这种微生物在肠道诱发了Th17细胞,它在脑和中枢神经系统中也能同样地起作用吗?”Mazmanian说,“而且,只有那一种微生物,我们能否在无菌动物上复原整个具有上百种肠道菌群的动物才有的免疫应答体系?”

   答案呢?在各个方面都是肯定的。向无菌鼠给予一种分节丝状菌,它不仅在肠道,也在中枢神经系统和脑诱发了Th17,导致之前健康的鼠表现出多发性硬化的症状。

   “这显然说明了,肠道细菌在多发性硬化中是起了作用的,因为动物的基因组是一样的。事实上,除了影响免疫系统的细菌以外,一切都是一样的,”Mazmanian说,“这个研究第一次展示了某种肠道细菌在多发性硬化中影响神经系统,而且他们是在解剖学上距离脑非常非常远的肠道起作用。”

   然而,Mazmanian和他的同事,并没有说肠道细菌就是多发性硬化的直接原因,因为多发性硬化被认为是与基因相关的。当然啦,细菌可能帮助影响了免疫系统的免疫应答,因此造成允许多发性硬化发展的情况。事实上,多发性硬化也有强的环境成分,具有相同基因组的同卵双胞胎,只有25%的可能同患该疾病。“我们想说,肠道细菌是之前没有发现的环境因素”,他说。

   对他们来说,Th17细胞在免疫系统中参与抗击感染。只有在缺少感染而细胞被激活时,问题产生了。Mazmanian等人怀疑,当肠道细菌的种群组成不平衡,改变饮食,由于改善卫生(在杀死危险细菌的同时也杀死了有益菌)、紧张、抗生素摄入等,疾病会产生。正常肠道细菌群落的调节异常带来的一个影响是,在如今卫生条件改善的社会中,造成了更高比例的多发性硬化。

   “我们的居住环境越来越清洁,这不只改变我们向致病原的暴露情况,更在改变我们和整个微生物世界的关系,既包括外在环绕我们的微生物,也包括身体内部的微生物,我们可能改变导致多发性硬化等疾病的促免疫和反免疫细菌的平衡”,Mazmanian说,“像多发性硬化这样的疾病治疗中,未来可能会包含能在肠和脑复原正常免疫功能的益生菌。”

   这篇论文,《促免疫T细胞对肠道微生物的应答导致实验性自身免疫脊髓炎》,是Mazmanian与前加州理工的博士后Juscilene Menezes共同发表,Menezes现在在斯克里普斯研究所和日本的Yoshinori Umesaki of the Yakult Central Institute从事微生物研究;Lee和Menezes对于这项工作的贡献相等。这项研究由加州理工、Weston Havens基金、Edward Mallinckrodt和Jr基金资助。

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