揭示癌症诊疗发展趋势这些ASCO最新进展你都知道吗？

　　未来10-20年里，癌症可能超过心血管疾病，成为全球导致死亡的首要原因。如何开发更精准、有效、高效的癌症诊疗手段一直是业界关心的问题。在正在召开的2022美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，多家生物技术和医药公司公布了在研疗法的最新进展。上周末公布的抗体偶联药物（ADC）Enhertu的最新临床数据显示了这一ADC这一创新治疗模式，在变革乳腺癌治疗模式方面的潜力。今天，药明康德内容团队将与读者分享ASCO大会上其它改进癌症治疗的最新进展。

　　对合适的患者使用最匹配的治疗方法

　　日前，百时美施贵宝（BMS）斥资近41亿美元，收购了致力于开发精准抗癌疗法的Turning Point Therapeutics。这一收购也显示了抗癌药物开发向精准治疗转变的趋势。所谓精准治疗，是通过对患者肿瘤的分子生物学特征进行分析，找出与肿瘤的生物标志物匹配的靶向疗法。这些疗法与传统的化疗和放疗相比，往往在具有更高效力的同时，具有更低的毒副作用。在ASCO年会上，多项研究也展现了这一策略的威力。

　　100%完全缓解率！生物标志物指导免疫疗法有望改变直肠癌治疗模式

　　在ASCO年会上公布的一项2期临床试验中，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员对携带错配修复缺陷（dMMR）的局部晚期直肠癌患者使用PD-1抑制剂dostarlimab。当前对这一患者群体的标准治疗为放化疗新辅助疗法加手术切除。虽然这一策略有很高的治愈率，但是有较大的副作用，包括不育、膀胱功能失常，以及永久性结肠造口术。

　　在12名接受治疗，并且随访时间至少6个月的患者中，所有12名患者获得完全缓解，意味着使用多种检测没有发现任何肿瘤的痕迹。这项研究已经在《新英格兰医学杂志》上发表，截至文章发表时，没有患者后续需要接受放化疗或者手术，而且没有患者出现疾病进展或复发，最长完全缓解时间达到25个月。同时，在患者中未发现3级以上的不良事件。

　　虽然这项研究患者人数较少，随访时间较短，结果仍然需要在随访时间更长，人数更多的临床试验中得到确认，但是《新英格兰医学杂志》发表的评论文章指出，这项研究让我们一窥“革新治疗模式”的未来。

　　治疗非小细胞肺癌，KRAS抑制剂显著缩小中枢神经系统转移瘤

　　去年KRAS G12C抑制剂Lumakras获得FDA的批准不但是攻克KRAS这一不可成药靶点的突破，也为携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了一款疗效更显著，副作用更小的精准疗法。目前多款KRAS G12C抑制剂处于临床开发阶段，Mirati Therapeutics公司在ASCO年会上公布了其KRAS G12C抑制剂adagrasib的最新数据。试验结果显示，在19名携带未经治疗的活跃中枢神经系统（CNS）转移瘤的NSCLC患者中，adagrasib达到32%的颅内缓解率，其中3名患者获得完全缓解。颅内疾病控制率为84%。

　　在携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中，27%~42%的患者出现中枢神经系统转移瘤，这些患者通常中位总生存期只有5个月，具有高度未竟需求。这些数据显示，adagrasib可提供具有临床意义的颅内缓解，为基于生物标志物的精准治疗提供了又一个例证。

　　在日前结束的药明康德健康产业论坛上，哈佛大学医学院的Harold Burstein教授指出，生物标志物的未来机遇让大型药企感到振奋，也为癌症的早期诊断带来了希望。通过生物标志物检测，肿瘤学家了解了更多关于癌症的知识，也因此改变了他们对癌症治疗的整体看法。

　　在为细分患者开发精准疗法之外，新分子药物类型的研发浪潮也正在兴起。CAR-T疗法作为新分子药物类型之一，近年来扩展迅速，在ASCO大会上，新一代CAR-T疗法展现了它们的潜力。

　　CAR-T疗法：新细胞类型和新设计

　　目前已经有6款CAR-T疗法获得FDA的批准，治疗不同的血液癌症。然而自体CAR-T细胞疗法的广泛应用仍然面对着不少挑战，比如制造过程复杂，可能产生细胞因子释放综合征等毒副作用。在ASCO年会上，多家公司公布了新一代CAR-T疗法的临床试验结果，从不同角度对CAR-T细胞疗法进行了改进。

　　现货型γδ T细胞疗法达到75%完全缓解率

　　Adicet Bio公司公布了潜在“first-in-class” γδ T细胞疗法ADI-001的最新1期临床试验结果。这是一款通过对同种异体的γδ T细胞进行基因工程改造，表达靶向CD20抗原的嵌合抗原受体（CAR）的现货型（off-the-shelf）细胞疗法。它可以通过抗CD20 CAR和γδ T细胞表达的内源性细胞毒性受体靶向癌变B细胞。现货型细胞疗法是克服自体CAR-T疗法制造流程复杂，周期长的策略之一。

　　试验结果显示，在8名接受过多种前期疗法的非霍奇金淋巴瘤患者中，ADI-001表现出75%的总缓解率和75%的完全缓解率。在曾经接受过CD19靶向CAR-T疗法治疗并出现复发的3名患者中，ADI-001达到100%的完全缓解率。具体数据请见下表：

▲不同剂量的ADI-001的1期临床试验数据（图片来源：Adicet Bio公司官网）

　　携带独特CAR结构，BCMA靶向细胞疗法达到100%总缓解率

　　Arcellx公司公布了其靶向BCMA的CART-ddBCMA疗法的初步结果。CART-ddBCMA的独特之处在于，在T细胞表面表达的CAR没有使用靶向BCMA的抗体片段，而是使用称为D蛋白域的合成多肽。它与传统抗体片段相比更为小巧和稳定。临床前研究显示它的转染效率更高，并且在细胞表面表达水平更高，这些特征可能允许使用更低剂量进行治疗，减少毒副作用。而且D蛋白域的设计降低由于CAR聚集导致的持续信号传导，从而减少T细胞的过早耗竭。

▲CART-ddBCMA使用结构更为简单的D蛋白域与BCMA结合（图片来源：Arcellx公司官网）

　　试验结果显示，在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验中，中位随访时间为12.1个月时，CART-ddBCMA达到100%的总缓解率（n=31），71%的患者达到完全缓解或严格完全缓解，94%的患者达到高于非常好的部分缓解。81%接受治疗超过12个月的患者达到完全缓解或严格完全缓解。

　　安全性方面，31名患者中，只有1例出现3级以上细胞因子释放综合征，另有1例出现3级以上神经毒性反应。

　　开发更为高效的创新疗法无疑是改善癌症治疗的重要途径，更早发现和治疗癌症也是改善患者治疗结果的有效手段。下面我们来看一看这方面的进展。

　　更早诊断，更早治疗

　　当癌症处于早期阶段时，可以通过手术等多种治疗手段达到治愈的效果，然而一旦出现转移，特别是远端转移，患者的预后会大幅度下降。因此，癌症治疗的一个主要方向就是在疾病发生的更早阶段诊断患者，并且进行干预。上面提到的PD-1抑制剂治疗局部晚期直肠癌的例子也是将免疫疗法用于更早期癌症患者的策略的体现。

　　Dostarlimab已经获得FDA的加速批准，用于治疗携带错配修复缺陷的复发或晚期实体瘤患者。不过在临床试验中，在包含各种癌症类型的错配修复缺陷实体瘤患者中，dostarlimab的完全缓解率只有9.1%。由于入组患者有明显的区别，这两项临床试验结果不能直接比较，但是业界专家指出，在更早阶段使用抗PD-1抗体这类的免疫检查点抑制剂理论上有可能获得更好的结果，因为这时患者的免疫系统更为健康，可能对免疫检查点抑制剂产生更好的反应。

　　在ASCO年会上，多家生物医药公司也公布了在癌症更早阶段展开治疗的效果。比如，默沙东（MSD）公司公布了重磅PD-1抑制剂Keytruda作为辅助疗法，治疗IIB或IIC期黑色素瘤患者的3期临床试验结果。在中位随访时间为27.4个月时，与安慰剂相比，Keytruda显著改善患者的无远端转移生存期（HR=0.64，95% CI，0.47-0.88，p=0.0029）。同时，Keytruda与安慰剂相比，也降低了癌症复发的风险（HR=0.64，95% CI，0.50-0.84）。

　　基于这些结果，FDA已经配准Keytruda扩展适应症，原来IIB或IIC期黑色素瘤患者的标准治疗为手术后观察，这一批准为他们提供了新的辅助治疗选择。

　　在尽早治疗之外，尽早发现癌症同样重要。在药明康德健康产业论坛中，Harold Burstein博士也提到，目前的癌症早期筛查还限于结直肠癌等少数的癌种。未来如果能将分子学检测用于食管癌、胰腺癌和卵巢癌，就有望带来革命。

　　早期诊断癌症的一个重要研究方向是检测血液中生物标志物的液体活检。在ASCO年会上，Caris Life Sciences公司推出了名为Caris Assure的液体活检检测。它的独特之处在于从一个血样中同时分析高达22000个基因的全外显子组和全转录子组。通过同时分析DNA和RNA，这一检测可以捕捉到更多提供肿瘤信息的分子，改善检测表现，并且为患者和医生提供更全面的肿瘤分子特征图谱。

　　在初步验证研究中，这一液体活检对变体频率超过0.5%的基因变异达到超过95%的灵敏度，同时维持超过99.99%的特异性。

　　明日ASCO年会将落下帷幕，在这届年会上，我们看到了研究人员让癌症诊疗变得更精准、更有效、更高效做出的努力。期待这些成果早日来到患者身边，为他们造福。