揭示免疫系统靶向维生素B12途径来中和结核杆菌机制

　　全世界有将近18亿人感染了结核分枝杆菌（Mtb），这是一种常见且偶而致命的细菌，它每年引起数百万例结核病。这种细菌已经与人类进化了数千年，为了自身的利益，想出了从人类宿主那里抢夺营养物质的方法。人类也有同样复杂的反击方式。

　　在一项新的研究中，来自美国密歇根大学和哈佛大学的研究人员发现了一种特定的机制：免疫系统利用一种称为衣康酸（itaconate）的“武器”靶向结核分枝杆菌。相关研究结果发表在2019年11月1日的Science期刊上，论文标题为“Itaconyl-CoA forms a stable biradical in methylmalonyl-CoA mutase and derails its activity and repair”。

维生素B12的化学结构，图片来自Wikipedia。

　　人们直到最近才发现当受到攻击时，免疫系统会大量产生衣康酸。到目前为止，衣康酸如何让这种致病性细菌缴械投降在某种程度上仍然是一个谜。

　　结核分枝杆菌隐藏在人体免疫细胞内，利用胆固醇获取生长和增殖所需的能量。在此过程中，这种细菌会产生一种称为丙酸（propionate）的有毒中间体，它必须清除这种物质。

　　一种清除丙酸的策略依赖于源自人类宿主的维生素B12。论文通讯作者、密歇根大学生物化学系教授Ruma Banerjee博士说，“B12是一种非常有趣的维生素，这是因为我们的细胞需要它的浓度很低，可能是所有维生素中浓度最低的，但它是生命所必需的。”

　　早在六十多年前，人们就已发现了这种维生素的一种生物活性形式，称为辅酶B12，它参与细胞代谢。辅酶B12允许非常复杂的化学反应在细菌和人类细胞中发生，这是因为它会释放自由基（即未成对的电子），从而使得非常具有挑战性的化学反应成为可能。

　　通常，自由基非常不稳定，因此寿命短。Banerjee说，“在体内，自由基会引起细胞损伤和DNA损伤，这是因为它们具有很高的反应性。”她解释说，辅酶B12产生的这对自由基---称为双自由基（biradical）---活性很强，这就提出了一个问题，即依赖于辅酶B12的甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoA mutase, MCM）如何能够包含和使用这个双自由基。

　　在这项新的研究中，这些研究人员能够证实衣康酸的活化形式，即衣康酸-辅酶A（itaconyl-CoA），在结核菌中阻断B12依赖性途径，阻止它们利用丙酸生长。Banerjee说，它作为一种诱饵来做到这一点，“诱导这种B12依赖性酶使用itaconyl-CoA作为底物，这随后导致其中的一个自由基自杀。”

　　此外，itaconyl-CoA/辅酶B12反应产生了一种稳定的双自由基，这种稳定的双自由基可持续一个多小时，而不是快速消失。这使得论文第一作者、密歇根大学生物化学系的Markus Ruetz博士与密歇根大学化学系的Markos Koutmos博士领导的一个结构生物学团队合作，培养出这种含有稳定双自由基的B12依赖性酶的晶体，并获得它的三维结构。

　　Ruetz说，“这是第一次有人观察到这种双自由基。”Koutmos补充说，“理解酶如何利用这种反应性可能有助于我们改变这种方法的用途，并且可能在化学方面具有无价的价值。”

　　这一新发现也可以解释为什么3%～5%的人类携带突变基因。Banerjee说：“除了B12水平稍低外，CLYBL基因发生突变的人没有明显的不良反应。”他推测这有助于预防感染。