基因疗法又下一城治疗遗传性失明两年内开始人体试验

　　近两年来，基因疗法可谓是风头无二。随着第一个基因疗法得到了FDA的批准, 目前有超过2500个基因疗法正在进行临床试验，包括120多个关键的2/3期或3期临床研究。近期，宾夕法尼亚大学传来消息，基因疗法“又下一城”，对于治疗遗传性失明（卵黄状黄斑变性）有较好效果，科学家预计相关人体试验将在2年内进行。

卵黄状黄斑变性犬的眼睛，左侧是未治疗的，右侧是基因治疗5年后的。来源：宾夕法尼亚大学

　　以狗为研究对象

　　全世界单基因黄斑变性的最常见形式之一是由与BEST1基因中的突变相关的显性或隐性bestrophinopathies引起的。这种基因编码了与视网膜色素上皮(RPE)相关的跨膜蛋白，其突变导致了视网膜脱离和感光细胞（PR）变性。

　　由宾夕法尼亚大学兽医学院和宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院科学家所做的一项研究显示，狗与人类一样，视网膜中央有一个小凹处，狗可以发展出一种和人类卵黄状黄斑变性相似的疾病。BEST1突变会损害视网膜，从而导致视力丧失。

　　他们在犬疾病模型上发现，视网膜色素上皮顶端微绒毛的丢失和由此产生的视网膜微损伤代表了骨髓萎缩病的最早特征。研究结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上，题目为“BEST1 Gene Therapy Corrects a Diffuse Retina-Wide Microdetachment Modulated by Light Exposure”。

　　佩雷尔曼医学院的眼科研究教授Artur V. Cideciyan博士解释到，“通常，眼睛里有两个完整的视网膜细胞层相互交织，就像‘拉链’一样，让视觉细胞和支持细胞相互融合。这种疾病所做的就是将这些层‘解压缩’，而我们所做的就是将它们重新压缩，使它们紧密结合。”

　　基因治疗效果明显

　　在犬模型中，研究人员发现6周龄的幼仔中RPE发育缺陷明显。当研究人员使用OCT的非侵入性成像技术，来检查患有卵黄状黄斑变性的幼犬眼睛时发现，光照下幼犬的RPE-PR分离显着恶化，相反则减少。

　　研究小组开发了一种基于腺相关病毒（AAV）载体的基因治疗构建体，它携带了一份健康的犬或人类BEST1基因的拷贝，并将其注射到犬疾病模型中。结果证实，基因治疗已经恢复了RPE和PR细胞之间的“拉链”连接。当处理过的狗的眼睛暴露在光线下时，视网膜上的细胞分离并没有发生，疾病逆转在注射后的四周内非常明显。

　　更令人鼓舞的是，经过治疗的狗狗的眼睛在长达5年的时间里都没有疾病。这种基因疗法在狗身上是有效的。“在分子水平上，我们证实了犬类和人类的BEST1基因都能纠正RPE-PR复合物的位置，并可以恢复这个关键接口的细胞结构”，Cideciyan说。

　　虽然研究人员需要继续开展工作来评估安全性，确定可能获益的人类患者，并确定治疗是否适合患有更严重疾病的患者，但他们希望临床基因治疗人体试验可能在几年内开始。