《科学》关键发现：让人痴呆让人傻，这些小东西要担责

▎药明康德内容团队编辑

此时此刻，我们身体中有数万亿的微生物正在繁衍生息，这些肠道微生物的存在也对人体有着潜移默化的影响。不少研究已经发现，它们的代谢产物、种群丰度，甚至不同微生物的组成比例都可以改变人体的生理过程。

许多顶级期刊已经介绍了肠道微生物的神奇功能，比如去年《自然》的一项研究指出，我们吃到肚子里的食物不仅会被人体吸收，肠道微生物同样也会分一杯羹，而它们代谢出的脂肪酸酰胺会刺激特定感觉神经元，提升运动的欲望。此外，也有研究指出肠道微生物可以分解人体消化不了的膳食纤维，为我们提供一些所需的分子。

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但肠道菌有好也有坏，不同种群间的稳态对实现这些益处非常重要，一旦种群平衡打破，有害菌比例上升，我们的生理功能就将受到负面影响。这并非危言耸听，《科学》的一项新研究就发现，肠道微生物可以通过产生短链脂肪酸等化合物，影响大脑的免疫功能，长此以往使得大脑受损，患阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险升高。

研究中，作者设计了一批特殊的基因改造小鼠，这些小鼠会表达突变形式的tau蛋白，随着蛋白的积累会导致小鼠的神经元损伤和大脑萎缩现象。此外，小鼠还携带APOE4基因突变体，这会使个体患阿尔茨海默病的风险提升三至四倍。

这些改造小鼠有一部分出生起就生活在无菌的环境中，也不会拥有和获得肠道菌。大约40周后，这些小鼠的优势就展现了出来，与拥有正常肠道微生物的小鼠相比，它们大脑受到损伤竟然要更少。

当改造小鼠出生后暴露于正常环境下时，一段时间就会拥有正常的肠道微生物群。研究者在大约2周的时候，给予了小鼠抗生素处理，这会永久性地改变小鼠的微生物组成。对雄性小鼠来说，这种处理方式同样可以帮助它们在未来减少神经性损伤。这种抗生素处理对没有拥有APOE4突变的小鼠更有效，研究者推测APOE4带来的负面作用抵消了部分好处。

▲肠道微生物产生的短链脂肪酸是神经退行性疾病发生的重要诱导因素（图片来源：参考资料[2]）

不过，研究者并没有观察到雌性小鼠可以从中受益的现象。“许多研究已经发现，雄性与雌性小鼠的免疫细胞在面对刺激时会产生不同反应，”研究的通讯作者David Holtzman教授表示，就像开始提到的，大脑疾病的发生也与大脑免疫失常具有联系。

在进一步的分析中，研究者发现特定的肠道微生物在代谢后会产生三种特殊的短链脂肪酸，这些分子进入血液后可以激活免疫细胞，随着循环系统，大脑中的免疫细胞也会产生异常损伤大脑组织。

这三种短链脂肪酸的水平在抗生素处理的小鼠中都会显著下降，而那些没有肠道菌的小鼠甚至都检测不到这些分子。作者尝试选取了一些在无菌环境中成长的小鼠，然后给它们注入了一些短链脂肪酸，结果一段时间后小鼠的大脑免疫细胞被过度激活了，接着就出现了tau蛋白相关的损伤标志。

这些结果也为预防和治疗神经退行性疾病提供了新的见解，Holtzman教授表示：“如果从基因层面来说，小鼠注定会患上神经退行性疾病，那么在它们产生损伤迹象之前，能否通过操纵肠道微生物预防或减缓神经疾病的发生就很关键，”这些操纵方法包括抗生素、益生菌和特殊饮食，如果有效，人类可能也可以使用这些方式远离神经退行性疾病。

参考资料：

[1] Gut bacteria affect brain health, mouse study shows. Retrieved January 12, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/976371?

[2] ApoE isoform– and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Science (2023). DOI: 10.1126/science.add1236