类脑器官研究发现自闭症的新窗口

　　犹他大学健康中心的科学家说这些种子大小的器官是在实验室里从人类细胞中培养出来的——提供了对大脑的洞察，并揭示了可能导致某些人自闭症的差异。“我们过去认为，模拟大脑中细胞的组织太困难了，”Alex Shcheglovitov博士说，他是哈佛大学健康学院的神经生物学助理教授。“但这些类器官会自我组织。几个月后，我们就能看到与人类大脑皮层相似的细胞层。”

　　这项描述类器官及其在理解神经疾病方面的潜力的研究将于今天(10月6日)发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上，Shcheglovitov作为资深作者，他的实验室前研究生Yueqi Wang博士作为主要作者。他们与博士后科学家Simone Chiola博士以及犹他大学、哈佛大学、米兰大学和蒙大拿州立大学的其他合作者进行了这项研究。

　　调查自闭症

　　通过这种方式建立大脑各方面模型的能力，使科学家得以一窥活体器官的内部运作，而这在其他情况下几乎是不可能进入的。由于类器官是在培养皿中生长的，它们可以用大脑无法做到的方式进行实验测试。

　　Shcheglovitov的团队使用了一种创新的方法来研究一种与自闭症谱系障碍和人类大脑发育相关的基因异常的影响。他们发现，经过工程改造的类器官具有较低水平的这种名为SHANK3的基因，具有独特的特征。

　　尽管自闭症器官模型看起来正常，但有些细胞没有正常工作:

　　神经元极度活跃，对刺激的反应更频繁，

　　其他迹象表明，神经元可能无法有效地将信号传递给其他神经元，

　　导致细胞相互粘附的特定分子通路被破坏了。

　　根据作者的说法，这些发现有助于揭示自闭症相关症状的细胞和分子原因。他们还证明，实验室培养的类器官对于更好地了解大脑、大脑是如何发育的，以及疾病期间发生了什么问题是有价值的。“一个目标是使用大脑器官来测试逆转或治疗疾病的药物或其他干预措施，”Jan Kubanek博士说，他是该研究的合著者之一，也是美国生物医学工程学院的助理教授。单一的神经莲座衍生的类器官发育多种脑细胞类型，并具有从未在此类模型中见过的组织和神经活动。Simone Chiola博士选取了由人类干细胞形成的被称为神经莲座的放射状结构。几个月后，这些结构变成了模拟人脑各方面的球状器官。

　　建立一个更好的大脑模型

　　科学家们长期以来一直在寻找适合人类大脑的模型。实验室培养的类器官并不新鲜，但之前的版本没有以可复制的方式发展，这使得实验难以解释。为了创建一个改进的模型，Shcheglovitov的团队从大脑的正常发育中获得线索。研究人员促使人类干细胞变成神经上皮细胞，这是一种特殊的干细胞类型，可以在培养皿中形成自我组织的结构，称为神经莲座（neural rosettes）。在几个月的时间里，这些结构结合成球体，其大小和复杂性的增长速度类似于一个正在成长的胎儿的大脑发育。

　　Shcheglovitov说，在实验室里待了5个月后，这些类器官让人想起了怀孕后15到19周的“人类大脑的一条皱纹”。这些结构包含了在大脑皮层中发现的一系列神经细胞和其他类型的细胞，大脑皮层是大脑的最外层，涉及语言、情感、推理和其他高级心理过程。就像人类胚胎一样，类器官以一种可预测的方式自我组织，形成神经网络，随着振荡的电节律搏动，并产生不同的电信号，这是各种不同类型的成熟脑细胞的特征。

　　“这些类器官的电生理活动模式与大脑中的实际活动类似。我没想到会这样，”Kubanek说。“这种新方法以功能上有意义的方式模拟了大多数主要的细胞类型。”

　　Shcheglovitov解释说，这些更可靠地反映大脑皮层复杂结构的类器官，将使科学家能够研究大脑中特定类型的细胞是如何产生的，以及如何协同工作来执行更复杂的功能。

　　“我们开始了解人类大脑中复杂的神经结构是如何从简单的祖先进化而来的，”Wang说。“我们能够使用源自含有基因突变的干细胞的3D类器官来测量与疾病相关的表型。”他补充说，通过使用类器官，研究人员将能够更好地研究神经疾病的早期阶段，在症状出现之前发生了什么。

　　参考文献:

　　Modeling human telencephalic development and autism-associated SHANK3 deficiency using organoids generated from single neural rosettes