两篇文章揭示Hedgehog信号通路与细胞增殖调控互作机制

　　研究人员在细胞模型中阐明了Hedgehog（Hh）信号通路起始过程中一个重要蛋白Smo定位变化的调控机制，并进一步揭示了Hh信号通路活性与细胞周期运行互作调控的关系。

　　近日，北京大学生科院张传茂教授研究团队在PNAS和J Cell Sci分别发表了题为"Patched1-ArhGAP36-PKA-Inversin axis determines the ciliary translocation of Smoothened for Sonic Hedgehog pathway activation"和"Plk1 kinase negatively regulates the Hedgehog signaling pathway by phosphorylating Gli1"的研究论文，在细胞模型中阐明了Hedgehog（Hh）信号通路起始过程中一个重要蛋白Smo定位变化的调控机制，并进一步揭示了Hh信号通路活性与细胞周期运行互作调控的关系。

　　Hh信号通路最重要的成员包括：Hh信号分子，信号分子受体Patched1（Ptc1），GPCR类膜蛋白Smoothened（Smo）和转录因子Gli等。Hh信号分子与其受体Ptc1结合，解除Ptc1对Smo的抑制，促进后者转运到一种名为“纤毛”的特殊细胞器上（图1），活化Hh信号通路，进而促使转录因子Gli调控目的基因转录及细胞正常生命活动（图2）。Hh信号通路在细胞增殖、个体发育及肿瘤发生过程中具有重要调控作用。

图1. Ptc1蛋白调控Smo蛋白纤毛转运的模式图

　　张传茂团队最新的研究工作显示，当不存在Hh信号分子时，Ptc1能够结合PKA激酶的负调因子ArhGAP36蛋白并稳定其在母中心粒上定位，从而维持中心体处PKA激酶处于低活性状态。当细胞接收到Hh信号时，伴随Ptc1退出纤毛，中心体处ArhGAP36水平降低，而PKA活性增加，继而磷酸化纤毛近端的Inversin蛋白，增强后者与Smo蛋白的相互作用并向纤毛内转运，进而活化Hh信号通路。一些Smo蛋白突变体与Inversin蛋白结合的能力显著增强，与肿瘤发生相关。该研究为阐明Hh调控通路在肿瘤发生中的异常活化提供了一种分子机制。张传茂团队的工作还显示，细胞分裂激酶Plk1能够磷酸化Hh信号通路下游的一个转录因子Gli1蛋白，促使该通路临时关闭（J Cell Sci，2018）。

图2. Plk1磷酸化Gli1负调控Hh信号通路模式图

　　该研究团队博士毕业生和博士后张博言（现在牛津大学作为博士后继续深造）为刚发表的PNAS论文的第一作者，博士毕业生张婷婷为刚发表的为J Cell Sci论文的第一作者，张传茂教授为通讯作者。该项研究获国家自然科学基金委和科技部等部门科研项目的大力支持。

　　此外，该团队稍前的工作还发现：在细胞分裂前，Plk1和CDK1激酶调控纤毛去组装并关闭纤毛介导的Hh信号通路（J Biol Chem，2017；J Cell Sci，2013）；在细胞分裂后，GSK3β激酶调控纤毛再组装（PLoS Biol，2015），并开启Hh信号通路。这些研究成果将细胞周期调控、纤毛动态和Hh信号通路活性的调控紧密联系在一起，为逐步揭示细胞周期运行与Hh信号通路互作的分子机制和相关科学问题奠定了重要基础。