ABO联盟第51期圆桌会聚焦肿瘤免疫研究中动物模型的应用

　　分析测试百科网讯 2017年9月22日，ABO联盟第五十一期圆桌会在北京召开，本次会议主题是“肿瘤免疫研究中动物模型的应用”，会议由中国生物技术创新服务联盟（ABO）、北京生物技术和新医药产业促进中心、北京中关村生物工程和新医药企业协会主办，北京维通达生物技术有限公司承办。来自医院、高校院所以及相关企业的近百人参加了本次研讨会，会议现场座无虚席。

ABO联盟第五十一期圆桌会会议现场

　　来自北京实验动物管理办公室的刘文菊、中国医学科学院药物研究所副研究员花芳、北京维通达生物技术有限公司研发总监苗振川、北京大学医学部教授文锦华、北京昭衍新药研究中心股份有限公司总监张素才、中美冠科生物技术(北京)有限公司总监欧阳雪松、北京大学生命科学院博士刘蓓、北京维通达生物技术有限公司博士宋希军分别带来了精彩的报告。

北京实验动物管理办公室 刘文菊

　　北京实验动物管理办公室刘文菊的报告题目是《实验动物政策法规解读》，报告中介绍了我国实验动物行业管理框架、实验动物政策法规体系、实验动物相关标准、实验动物政策法规的执行等内容。

　　我国实验动物行业管理框架包括组织机构体系、政策法规体系、质量保证体系，其中的政策法规体系有行政法规、地方性法规、地方政府规章。实验动物政策法规的执行有实验动物行政许可、实验动物行政检查、实验动物行政处罚中规定了14个行政处罚项和处罚种类。报告中刘文菊详细介绍了目前实验动物政策法规的执行情况。

中国医学科学院药物研究所副研究员 花芳

　　中国医学科学院药物研究所副研究员花芳的报告题目是《肿瘤治疗研究新策略——靶向蛋白质降解》，报告中介绍了如何将TRB3、TRB3-P62等用于进行癌症治疗的内容。

北京维通达生物技术有限公司研发总监 苗振川

　　北京维通达生物技术有限公司研发总监苗振川的报告题目是《人源化小鼠模型在肿瘤免疫研究中的应用》，报告中介绍了基因工程小鼠模型（GEMM）、同基因型小鼠移植瘤模型、具有人类嵌合成分的同基因型小鼠移植瘤模型、CDX和PDX模型、人体免疫系统+肿瘤（Onco-Hu）小鼠模型等内容。

　　具有人类嵌合成分（基因水平的人源化）的同基因型移植瘤小鼠模型特点是具有免疫能力，可应用于某些特定的针对人类肿瘤或免疫系统靶点的药物的筛选评价。其不足是反映的是小鼠的免疫免疫反应，不能等同于真正人类的免疫反应。肿瘤免疫治疗研究的理想模型是具有功能性人体免疫系统，接种有与临床相关性强的人类肿瘤组织或细胞，肿瘤和免疫系统的MHC是匹配的。目前已有的人源化肿瘤免疫模型，包括建立在PBMC-NPG、HSC-NPG、BLT-NPG上的肿瘤模型，还只能在某些方面起到模型的作用，都存在缺陷。新一代NPG小鼠，如β2M敲除NPG，表达人IL-3、GM-CSF这些细胞因子的NPG小鼠的应用，有望在多方面改善现有人源化小鼠模型的不足之处。

北京大学医学部教授 文锦华

　　北京大学医学部教授文锦华的报告题目是《小鼠模型在CAR-T研究领域的新进展》。

　　50年来肿瘤治疗发展进程，继手术、放疗、化疗之后，肿瘤的免疫治疗成为肿瘤治疗的第四把“利剑”。肿瘤免疫治疗上的几个阶段是：细胞因子、抗体和肿瘤疫苗，自体T细胞治疗，转基因细胞治疗。

　　T细胞的修饰方法之一是TCR，特异性识别并接受抗原呈递细胞或肿瘤细胞呈递的表面抗原（由MHC呈递）；修饰方法之二是CAR，是一种融合蛋白，细胞外部分是单克隆抗体scFv，可以识别特定的抗原。细胞内部分起调控信号传递的作用。

　　CAR-T是表达嵌合抗原受体的T细胞，其原理是识别肿瘤相关抗原的单链抗体序列，T细胞的活化功能区序列。CAR的优势是使T细胞识别并杀伤肿瘤细胞，CAR激活T细胞不需要依赖对HLA的识别，大大增加了这种疗法的应用范围。癌症治疗上的里程碑式的革命突破是利用CAR-T细胞进行过继性治疗。CAR-T细胞治疗的两大障碍是T细胞数量及持续性和针对实体瘤的有效性。

北京昭衍新药研究中心股份有限公司总监 张素才

　　北京昭衍新药研究中心股份有限公司总监张素才的报告题目是《肿瘤免疫治疗药物非临床研究中动物模型的选择》，报告中介绍了动物模型的选择标准、动物选择的关注点等内容。

　　肿瘤免疫治疗药物有肿瘤疫苗、过继细胞、单抗类免疫检查点抑制剂、小分子抑制剂。临床前评价目的是初步证实产品的成药性，揭示药物特点如药学特点、药效特点、毒性特征，支持拟定的临床试验方案。药效研究、药代研究、毒性研究的内容有治疗性疫苗的细胞免疫反应、过继细胞的生物分化与转化、单抗药物的药代特征及免疫原性等特点。

　　动物选择的关注点较多，要与人体具有生理学和解剖学的可比较性；对（病毒）载体敏感；对表达产物的生物学反应；对于拟用的临床给药系统或程序具有可行性，所选动物对药物的反应要与人体具有一定的相似性，能够为临床研究提供参考；可选择非标准实验动物如转基因动物等；动物的选择有时不能停留在种属水平，还要考虑品系差异；既要考虑载体，又要考虑表达产物；动物的免疫状态、免疫反应和预存免疫等。

中美冠科生物技术(北京)有限公司总监 欧阳雪松

　　中美冠科生物技术(北京)有限公司总监欧阳雪松的报告题目是《PDX模型在肿瘤免疫研究中的应用》。

　　报告中介绍了基于PDX的翻译肿瘤学，包括PDX建立和表征、病理学与分子病理学（HuPrime1.0）、精密医学（EGFRi）（HuPrime2.0）、临床试验、免疫肿瘤学——人性化PDX模型（HuPrime3.0）等内容。

北京大学生命科学院博士 刘蓓

　　北京大学生命科学院刘蓓博士的报告题目是《基因修饰模型：EPS新技术一步加速获得心仪动物模型》，报告中介绍了其课题组进行的研究内容，并进行总结。

　　Naïve PSCs具有优于初始PSC的优点：无分化偏向性、适合基因靶向修饰、种系传递能力强、发育潜能完全。

　　mEPS细胞的发育潜能：单个小鼠EPS细胞在体内产生胚胎和胚外组织；小鼠EPS细胞在单细胞水平显示出强大而优越的胚胎嵌合能力。

　　hEPS细胞的发育潜力：人类EPS细胞显示小鼠胚胎中的种间嵌合能力；人类EPS细胞可以体内融合胚胎和胚胎系；人类EPS细胞可进一步分化发育；有限种间嵌合体的可能原因是种属间发育阶段的不同和进化性非保守性。

　　分子特征和机理研究方面，与已知的PSCs相比，EPS细胞显示不同的转录组和表观基因组特征；EPS细胞在长期培养后显示出基因组稳定性。

北京维通达生物技术有限公司博士 宋希军

　　北京维通达生物技术有限公司宋希军博士的报告题目是《CRISPR基因编辑技术和ESP一步制备基因修饰小鼠》。

　　报告中介绍传统基因修饰小鼠制备有随机转基因模型和基因打靶动物模型。核酸酶辅助的高效基因编辑技术有ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9。报告中还介绍了EPS助力基因修饰小鼠制备，经典ES打靶策略，新型EPS的优点是基因修饰效率高，获得的打靶细胞具有超强的进种系能力，在注射到小鼠受体胚胎后，出生的嵌合鼠EPS来源组织占绝对优势，几乎百分之百可以种系传递，所以可以视同直接获得EPS小鼠，而无需经过一代嵌合鼠与野生鼠的交配才可能获得ES小鼠。如此可将经ES打靶制作基因修饰鼠的时间缩短3个多月。

　　会议现场，与会人员与演讲嘉宾进行了充分的交流，大家纷纷表示本次研讨会收获颇丰。