美国FDA将做出30年来临床试验多样性最大变化

《自然》杂志发文称，美国FDA将很快要求相关机构提交一份确保临床试验多样性的计划。扩大临床试验受试者的范围和种类是测试药物适用性的重要方式，“这是过去三十年来，针对临床试验多样性方面的最大变化。”但对于FDA是否会充分执行此要求，科学家们还保持怀疑。

当地时间2月16日，《自然》（Nature）杂志发文称，为了解决临床试验受试者种类单一的问题。美国食品药品监督管理局（FDA）将很快要求相关机构提交一份确保临床试验多样性的计划。

这是在2022年12月美国总统约瑟夫·拜登（Joseph Biden）签署的支出法案中规定的，FDA发言人Charles Kohler表示，FDA将努力确保试验参与者能代表可能使用该药物的群体，目前正在核实和确认该支出法案授予FDA的权力。

许多科学家对此表示赞赏。他们说，扩大临床试验受试者的范围和种类是测试药物适用性的重要方式，“这是过去三十年来，针对临床试验多样性方面的最大变化。”美国波士顿丹娜法伯癌症研究所的医生Thomas Hwang表示。但对于FDA是否会充分执行此要求，科学家们还保持怀疑。

“停滞不前”的努力

这并不是美国医学界第一次针对受试者多样性做出努力。2022年，美国国家科学院（National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine，由科学院、工程院和医学院组成，简称NASEM）的一份报告指出，尽管白人女性在临床试验中的占比有所改善，但增加少数种族数量方面 “基本停滞不前”。此外，老年人、孕妇和残疾人的代表性仍然严重不足，在某些情况下，他们被排除在美国临床研究之外。

例如，分析2012年~2017年FDA批准的新癌症疗法发现，用于支持FDA决策的临床试验中有79%的临床试验充分代表了女性（“充分代表性”意味着比如在癌症试验中，女性受试者比例与美国患有此类癌症的女性比例大致相当），但只有27%充分代表老年人，11%符合少数种族的标准。

“当参与者的构成结构不能反映可以从该药物中受益的人群时，可以说这项临床研究结果与每个人都无关。”英国牛津大学围产期（怀孕28周到产后1周）流行病学家Marian Knight说。“而且，这也破坏了人们对医疗机构的信任。”她补充道。

Marian Knight举例：在新冠大流行的早期阶段，一些孕妇不愿意接种疫苗，因为许多测试疫苗的试验人群不包括怀孕女士。Knight说：“与其他人群相比，孕妇中与新冠相关的死亡人数不太乐观，这可能就是对是否接种疫苗犹豫不决的结果。”2月6日，Knigt与人在《英国医学杂志》（BMJ）合著发文，敦促研究人员将更多的孕妇纳入临床试验。

为何会造成受试者单一化

临床试验受试者单一化是个颇为复杂的问题，它关乎药效等各种因素。在FDA2019年发起的一项针对100名实体瘤成年患者的访谈研究中，绝大多数人认为尝试新药是一项基本权利，但事实上太困难了，尤其是要想进入1期临床试验，需要经过严格的资格审查，而频繁的不合格和漫长的入组（实验组）过程都是进入1期临床研究的障碍。

此外，招募患者参加1期试验，此举与制药业界长期以来的信念不一致。因为1期临床试验的筛选标准更严格，所以大部分制药公司都选择在2期或3期临床试验满足此需求。而且，样本的多性可能带来难以解释的结果。

比如，2021年美国耶鲁医学院Seohyuk Lee等人发表在JNCI（Journal of the National Cancer Institute）上的文章显示，数据库表明，现实世界中患有结直肠癌的黑人患者死亡风险比白人高 32%。然而，有分析表明，这或许是生活条件差异造成的，在接受与白人相似的医疗保健后，患结直肠癌的黑人和白人死亡率相似。

人工智能也提供了类似的证据，更广泛、更具包容性的患者群体不会改变试验结果。美国斯坦福大学电子工程专业教授刘芮杉等人2021年在《自然》发文称，他们通过Trial Pathfinder（一种人工智能），分析了61094名晚期非小细胞肺癌患者的数据。分析表明，许多不符合原始试验标准的患者都可能从治疗中受益，当资格标准完全放宽或采用数据驱动方法扩大患者范围时，符合条件的患者数量急剧增加，但总体生存风险比不会受到影响。

当然，“利润”也是因素之一，很多人认为招募多元化受试者可能会增加制药公司成本。但情况似乎并非如此。例如，美国基因泰克公司（Genentech）早期临床开发肿瘤学部门首席医学总监Mohammed Suhail Chaudhry表示，在两项类似的Empacta研究和Covacta研究（两个临床试验的名称，旨在研究托珠单抗在新冠治疗中的作用）中，Empacta 研究的参与者16%为白人，Covacta研究中白人受试者则占到了58%，但他们的招募速度却相似。

不仅如此，包容性研究将成为压低财政预算的“盟友”。在早期试验中就实施多样化的招募策略可以提高对实验准确性的判断，停止对无效治疗的继续投入。从代表性不足的群体中招募患者也将为研究人员提供更多利用社区医院的机会，而这不仅间接节省了成本，而且可以有效利用医疗资源，因此这是一种经济高效的策略。

而为了遵守此次的多样性要求，研究人员和制药公司需要根据人口统计学，列出临床试验受试者的预计目标、其理由以及他们打算如何实现这些目标。美国耶鲁医学院生物伦理学家Jennifer Miller说：“这个过程看起来很有希望，这是我们第一次让制药公司主动规划受试者目标并将其提交给监管机构。”

多重挑战

然而，文章作者，《自然》杂志的科技记者Max Kozlov认为在该要求生效之前，FDA必须首先确定具体的指南草案，并广泛吸收公众意见。而这些步骤可能需要两年多的时间。

此外，拜登签署的支出法案中规定，允许 FDA 在某些情况下放弃对多样性行动计划的需求。包括突发公共卫生事件，或患病人群被认定为不够广泛（如罕见病）。Thomas Hwang说：“这种广泛的豁免权使立法失去了牙齿。”这也引发了相关人员的担心。

如何触达少数群体也是问题之一。Jennifer Miller说，要实现此目标，他们必须关注样本多样性缺乏下的结构性问题。比如，需要考虑将研究地点搬迁到少数群体成员更容易到达的地方，而且当地不少社区都曾遭受过剥削性医疗研究（剥削性医疗研究是指在医学研究中，不尊重研究对象的人权和尊严，违反研究伦理规范的行为），因此在那建立信任也是必做工作之一。

科学家表示，目前尚不清楚FDA将如何严格执行这一要求，以及如果研究人员未能遵循该要求，FDA会如何选择。“因为一直以来，监督和执法都是FDA面临的挑战。”Jennifer Miller表示。

Thomas Hwang认为，总体来看，该立法不足以从根本解决受试者不够丰富的问题。但Marian Knight说：“FDA采取这种方法真是太棒了，它甚至可以激励英国等其他国家引入类似要求。这些手段为研究人员思考并解决此问题提供了出口。”

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