miRNA与剪接因子相互作用调控胚胎干细胞的分子机制

　　该项研究发现在胚胎干细胞中miRNA介导调控了近六百个可变剪接事件，其中大部分是由miR-294所调控，包括Foxp1的可变剪接。结合RNA干扰和高通量测序发现，miR-294主要通过抑制剪接调控因子Muscle blind-like蛋白（Mbnl1/2）的表达来起作用的。有趣的是，分化过程中，Mbnl1/2蛋白反过来结合并上调一些miR-294的关键靶标基因，从而拮抗miR-294对胚胎干细胞增殖、凋亡及上皮-间充质转化等过程的控制作用，形成一个复杂的调控网络。该研究的另一个亮点在于揭示了miRNA对于其靶标的调控可以在多个层次协同进行，发现miR-294通过调控染色质修饰和转录后降解的双重机制协同抑制Mbnl1/2基因的表达，以及通过调控可变剪接和降解的方式抑制在干细胞糖酵解代谢中具有重要功能的Mbd2长异构体mRNA的表达。不同于以往的认知，这说明miRNA对于部分靶标的调控可以是极其显著且严格的。总结起来，这项研究发现在胚胎干细胞中miRNA和剪接调控因子及其网络有深入而复杂的相互作用，这些相互作用塑造了胚胎干细胞自我更新和分化过程中的基因表达谱，使得相关生物学过程协调进行，不出差错。该研究成果对于研究RNA和RNA结合蛋白调控干细胞命运决定和发育有重要启示。