CART细胞疗法：教会免疫细胞去攻击癌症！

　　多年来，癌症治疗的基本方法一直是手术、化疗和放射治疗。在过去十年中，靶向疗法也成为多种癌症的标准疗法，如伊马替尼（格列卫）和曲妥珠单抗（赫赛汀），这些是通过攻击癌细胞上的特定分子变化来追踪癌细胞的药物。

　　而现在，尽管免疫疗法的研究始于多年前且进展断断续续，但对免疫疗法的兴趣正在增长，免疫疗法是指利用患者免疫系统的力量来对抗疾病，一些医学研究团体称其为癌症治疗的“第五支柱”。

　　一种免疫疗法方法是利用经过设计的患者自身免疫细胞来识别和攻击肿瘤，称为过继细胞转移（ACT），虽然到目前为止这种方法仅限于到小规模临床试验，但使用这些经过设计的免疫细胞治疗晚期癌症患者已产生一些显著的效果。

　　例如，对晚期急性淋巴细胞白血病（ALL）患者进行的测试ACT的多项早期试验，很多患者的肿瘤完全消失了。其中一些患者长时间无癌生存。这些患者几乎没有任何其他治疗方案可选择。

　　在淋巴瘤患者身上进行的几个小型试验也获得同样可喜的成果。

　　但试验的研究负责人提醒道，这些都是小规模的临床试验，还需要更多的研究。

　　纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医学博士Renier J. Brentjens是该研究的领导者之一，他表示迄今为止进行的试验得出的结果“证明了我们能够成功地改变患者的T细胞，使这些细胞攻击癌细胞”。

　　“活药物”

　　Brentjens博士继续说道，过继细胞转移就像是“给予患者活的药物”。

　　这是因为ACT的构建基于T细胞，这是从患者自身血液中收集的一种免疫细胞。收集之后，对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面产生特殊受体，被称为嵌合抗原受体（CAR）。CAR是一种蛋白质，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原）。然后这些经过设计的CAR T细胞在实验室培养生长，达到数十亿之多。

　　然后将扩增后的CAR T细胞注入到患者体内。注入之后，如果一切顺利按计划进行，T细胞会在患者体内繁殖，经设计的受体会引导T细胞识别并杀死那些具有相应表面抗原的癌细胞。

　　虽然到目前为止这种方法仅限于到小规模临床试验，但使用这些经过设计的免疫细胞治疗晚期癌症患者已产生一些显著的效果。

　　这个过程是建立在由医学博士Steven Rosenberg及其来自NCI外科的同事们针对晚期黑色素瘤患者倡导的一种类似的ACT形式。

　　NCI的小儿肿瘤科（POB）医学博士CrystalMackall说：“CAR T细胞比任何正在研究的其他免疫疗法都更有效”。

　　即便如此，该领域的研究人员提醒道，CAR T细胞疗法还有许多方面有待研究。但是，从早期试验得出的结果已相当乐观。

　　Rosenberg博士在《自然评论:临床肿瘤学》的文章中写道，CAR T细胞疗法最终可能会“成为某些B细胞恶性肿瘤的标准疗法”，如ALL和慢性淋巴细胞白血病。

　　没有选择情况下的一种可能选项

　　80％以上被诊断为ALL的儿童患者起源于B细胞，这是儿童ALL的主要类型，能通过高强度化疗治愈。

　　费城儿童医院（CHOP）的医学博士StephanGrupp表示，对于那些高强度化疗或造血干细胞移植后复发的癌症患者而言，剩下的治疗方案可以说“几乎没有”。StephanGrupp博士是领导儿科CAR T细胞试验的研究负责人。他指出，这种疗法是这类患者急需的一种新选择。

　　在针对患有白血病和淋巴瘤的成人和儿童的CAR T细胞试验中，患者接受靶向CD19抗原的经设计的T细胞，这种抗原几乎存在于所有B细胞（包括正常细胞和癌细胞）。

　　根据《新英格兰医学杂志》10月16日公布的调查结果显示，在CHOP试验中，与美国宾夕法尼亚大学研究人员进行合作，30位患者中有27位患者的癌症体征消失（完全反应）。

　　该研究的作者报道，在27位完全反应的患者中有19位仍处于缓解期，其中15位患者没有接受进一步治疗，4位患者退出试验并接受其他治疗。

　　根据POB试验（包含ALL儿童患者）的最新数据显示，20位患者中有14位出现完全反应。该研究的首席研究员以及POB的首席研究员医学博士Daniel W. Lee报道称，12位患者在经过CAR T细胞治疗后骨髓中没有白血病细胞（被称为早期造血细胞），其中有10位继续接受干细胞移植并保持无癌生存。

　　Lee博士说：“我们的研究结果明确表明，如果患者对化疗不再有反应，CAR T细胞疗法可作为骨髓移植的有益的过渡治疗。”

　　在MSKCC和NCI进行的成年患者I期临床试验中也发现了类似的结果。

　　2014年2月发表的调查结果显示，MSKCC试验的16个参与者中有14个出现完全反应，有些情况下是在开始治疗后2周内发生的。在这些符合要求的患者中，由7位接受了干细胞移植，现在仍保持无癌生存。

　　NCI引导的CAR T细胞试验中有15位成人患者，其中大部分患有晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤。医学博士James Kochenderfer及其NCI的同事们报告称，试验中的大部分患者出现完全或部分反应。

　　Kochenderfer博士说：“我们的数据使我们首次真正窥见这种方法在侵袭性淋巴瘤患者身上的潜在疗效，而到目前为止，这种疾病几乎无法医治”。 NCI外科研究人员也报告了针对白血病和淋巴瘤进行的第一批测试CAR T细胞（来自捐赠者而非患者）的试验取得了很有前景的结果。

　　其他试验结果也令人鼓舞。例如，CAR T细胞注入患者体内后数量急剧增加，在某些个体中甚至高达1000倍。此外，注入之后，在中枢神经系统中检测到CAR T细胞，这里就是所谓的保护区，那些逃避了化疗或放疗的孤立癌细胞可能隐藏于此。在NCI儿科试验中的两位患者身上发现，CAR T细胞疗法清除了已扩散至中枢神经系统的癌细胞。

　　Mackall博士指出，如果CAR T细胞能在这些地方持久存在，就可以帮助抵御复发。

　　处理独特的副作用

　　CAR T细胞疗法会引起几种令人担忧的副作用，最棘手的可能是细胞因子释放综合症。

　　输注的T细胞释放出细胞因子，细胞因子是一种帮助T细胞履行职责的化学信使。细胞因子释放综合征致使大量的细胞因子快速流入血液，进而会导致危险的高烧和血压剧降。

　　细胞因子释放综合征是接受了CAR T细胞治疗的患者常出现的问题。在该POB和CHOP试验中，接受CAR T细胞治疗之前病变最广泛的患者更可能出现严重的细胞因子释放综合症。

　　试验的研究者报告，对大多数患者而言，副作用是轻微的，可通过标准的支持疗法（包括类固醇）进行处理。

　　CHOP的该研究小组注意到出现严重反应的患者具有特别高的IL-6水平，IL-6是由T细胞和巨噬细胞在对抗炎症时分泌的细胞因子。于是他们选择两种被批准用于治疗炎症疾病（如幼年型关节炎）的药物：依那西普（ENBREL®）和托珠单抗（Actemra®），后者可阻断IL-6的活性。

　　Grupp博士说，患者对治疗“反应良好”。他表示：“我们相信，这些药物将是对这些患者进行毒性处理的重要组成部分。”

　　另外两个小组对几个患者使用托珠单抗。 Brentjens博士认为这两种药物可以成为一种有用的方法，有利于处理细胞因子释放综合征，因为它们与类固醇不同，似乎不会影响注入CAR T细胞的活性或增殖”。

　　改善工艺

　　虽然这些初步结果令人鼓舞，但在CAR T细胞疗法成为ALL患者的常规选择疗法之前还需要更多研究。

　　Grupp博士说：“我们需要治疗更多的患者，进行更长期的随访，才能真正了解这种疗法的效果及其真正的性能特点。”

　　对儿童和成人的其他几个测试CAR T细胞的试验正在进行之中，尤其吸引了制药和生物技术行业的兴趣和参与，更多的CART细胞试验正在计划之中。

　　研究人员也在研究如何改善迄今为止取得的成果，包括改善CAR T细胞的生成过程。

　　像Brentjens博士领导的这样的研究小组也正在努力生成更优越的CAR T细胞，包括开发更好的受体和确立更好的靶点。

　　例如，Lee博士及其在NCI的同事们已开发出靶向CD22抗原的CAR T细胞，CD22也出现在大多数B细胞上，但数量少于CD19。他认为，CD22靶向T细胞可以与CD19靶向T细胞形成组合拳，合用于ALL和其他b细胞癌症。NCI研究人员希望测试靶向CD22抗原CAR T细胞的首次临床试验能在2014年11月启动。

　　基于迄今为止的成功，全国各地多个研究小组正把注意力转移到开发设计针对其他癌症的T细胞，包括实体肿瘤，如胰腺癌和脑癌。

　　Lee博士认为，该领域的研究将取得更大的成功。

　　他继续说道，例如NCI研究人员“基于现在的平台，可以将更好的CAR插到该系统，无需大量额外的研发时间，其他事宜也会进展得更迅速。”