用力过猛！凸显的是抗生素研发疲态

　　人类发现青霉素以来，抗生素在拯救生命方面做出了杰出的贡献，在经历了上世纪七八十的黄金时代之后，开始走下坡路，特别是近20年内抗生素似乎有青黄不接的忧患，日益肆虐的耐药菌更是让世界忧虑。相关数据显示近年来全球抗生素市场增速缓慢，主要原因是通用名药物的竞争和近几年抗菌新药研发的停滞不前。由此可见，未来抗生素市场还会继续减速甚至出现负增长。

　　目前市场上主要的抗生素种类是头孢菌素类、青霉素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、碳青霉烯类。而在过去20多年里，人类仅发现两种新型抗生素，分别是以利萘唑酮为代表的恶唑烷酮类，和以达托霉素为代表的环脂肽类。相比于抗肿瘤药物的推陈出新速度，抗生素类的创新实在显得渺小，究其原因是大公司现在更愿意通过并购方式获得新抗生素，而致力于研发的小型企业则存在资金短缺的窘境，面对临床试验所需的巨大资金流，时刻面临生存问题的小企业捉襟见肘，因而导致抗生素研发动力不足，当然这只是冰山一角。

　　从组合制剂里面找商机历来是市场赋予企业的便利，相对于艾滋病等免疫系统疾病动辄采用3个以上药物进行组合治疗疾病而言，抗生素类药物的组合制剂还算比较简练。而为增加抗生素稳定性或是延长抗生素生命周期等原因开发的酶抑制剂，除去被赋予众望的新上市阿维巴坦等这类β内酰胺酶抑制剂的研发略有进展以外，其他类别的研发极为缓慢。目前最常用的肾脱氧肽酶抑制剂西司他丁，以及二氢叶酸还原酶抑制剂甲氧苄啶等都是上世纪抗生素繁荣时代的产品。

　　西司他丁的出现源于碳青霉烯类杭生素的兴起，上世纪七十年代随着第一个天然碳青霉烯类杭生素的发现，其广谱、高效以及对细菌β内酰胺酶稳定等显着特点引人关注，但其化学不稳定， 难以应用于临床。其原因是人的肾脏中存在一种肾脱氢肽酶，肾肽酶存在于肾小管近端的刷状边缘微细绒毛上， 当碳青霉烯类从肾小球滤过和从肾小管分泌时被其降解。于是寻找肾脱氧肽酶抑制剂使碳青霉烯类抗生素免于被快速降解成为市场的关注点，先行者Merck公司通过合成方法得到了西司他丁，最早推出的组合药物为“泰宁”，是硫霉素与西司他丁的组合。但最成功的药物是国内商品名为“泰能”的药物，它是亚胺培南与西司他丁1：1配比的组合药。Merck公司1985年11月推出此产品，随即风靡全球。亚胺培南具有抗菌谱广、抗菌作用强等特点，而西司他丁可阻断亚胺培南在肾脏的代谢，继而增加尿液中未经改变的亚胺培南浓度，可达到协同增效的作用。作为重症感染的救命药，“泰能”曾经挽救了无数患者的生命，市场也给予了良好的回报，但是它的美国专利在2009年9月到期后，全球市场有所下滑，但国内的销售没有受到专利到期的影响。

图1 近年来全球及国内亚胺培南/西司他丁的销售情况

　　造成这种市场反差的原因，有可能一是我们的原研能力还远远落后于发达国家，原研药的余威尚存；二是在我国对市场影响最大的是招标政策，2011年默沙东申请的单独定价为其市场的稳定增长提供了便利。但是随着新的药品价格改革政策的实施，这一情况或有所改变。

　　作为有靓丽销售业绩的含西司他丁的复方抗生素，其酶抑制剂的后续研发都暂时缺乏继任者，更何况年代早远的含甲氧苄啶的组合药物，因市场清淡，更难以引起企业的兴趣。目前已被人渐渐忽视但却曾经非常普及的复方磺胺甲恶唑，是上世纪六十年代上市的含甲氧苄啶(TMP)的复方抗生素，它由磺胺甲恶唑与TMP组成。TMP选择性抑制细菌二氢叶酸还原酶活性，而磺胺甲恶唑竞争性作用于二氢叶酸合成酶，两者联用使细菌四氢叶酸的形成过程受到双重阻断，使抗菌作用显着增强。虽然也曾辉煌，但随后不断出现的副作用报道耗尽了产品的市场魅力，接下来的数十年，虽然也出现过多粘菌素B/TMP、盐酸胺苯吡啶/磺胺甲恶唑/TMP等药物组合，但不论在名气、研究深度还是普及度上均赶不上复方磺胺甲恶唑。在我国，关于含TMP的复方制剂的批文有565条，包括小檗碱与TMP等数种组合药物方式，但是不论它们师出何门，市场都没有给出热烈的回应，米内网抗菌药市场显示，无论哪种组合其市场排名均在百名之外，即使在矮子里面挑高子，排名最好的还是上世纪六十年代即闻名遐迩的复方磺胺甲恶唑。

表1 2014年国内复方抗生素销售英雄榜

　　近年来制药工业成本日益增大，而利润率和投资回报率却在不断下降，最新数据是去年塔夫茨给出的平均每个新药26亿美元。如何分配好各治疗类别药物研发的权重，成为各大公司的必修课。对于那些投资回报率不稳定且更易被耐药等副作用困扰的抗生素的研发早已不是大企业的主攻方向。而对于本身研发能力就不强的发展中国家的企业而言，则更容易在已有产品开发上用力过猛，由此出现众多师出无门的药物组合、以及一些突兀的规格。改变这一现状的唯一办法是不断提高自己的研究水平，使自己成为研发强国，那时才可以风轻云淡、举重若轻。

　　为解决抗生素研发边缘化的问题，美国于2012年7月通过了《鼓励开发抗生素法案》(GAIN)，根据规定，符合标准的抗生素药物将获得额外五年的市场独占权，以帮助开发者收回投资。而近日英国政府更是发出一个新倡议：全球政府联合起来，提供资金激励药品开发商，而制药企业应投入经费支持早期研究。世界在变，为保证人类健康的未来，抗生素研发的旧有模式会发生改变吗。