GEN：下一代测序——精准医疗的“先行者”

　　古代打仗时，军事家常言“兵马未动、粮草先行”；在以4P医学为主导的年代，“认知医学遗传学”上也有一句名言——“疾病未现，诊断先行”。近日，GEN网站深度解析了奥巴马的精准医疗项目中应用到的下一代测序（NGS）技术，后者在精准医疗中的地位不可或缺，可谓是精准医疗的“先行者”。

　　医疗改革一直是美国政府的面临的巨大痛点，近些年美国国会的激进医改措施几乎让民众失去了信心和度量标准。

　　根据WHO2000年发布的统计报告，美国医疗系统的健康产出、响应能力及公平性在统计的191个国家和地区中排名37； 2014年，彭博社发布报告称，美国在统计的51个医疗效率期望满意度的国家中，排名31。

　　多种力量聚合，催生医疗改革史“完美风暴”

　　由于2014年是基因测序的元年，2015年迎来了基因测序的大年，奥巴马政府提出的“精准医疗”与不同的力量聚合，将会迎来医疗改革史上的“完美风暴”。

　　新的力量聚焦于以下5个方面：

　　1.医护服务质量的提高和患者健康体验的提升；

　　2.对疾病治疗向健康管理转变；

　　3.医保补偿体系的转变；

　　4.医疗保险的覆盖度；

　　5.先进诊断技术的可及性及过度治疗的防范措施。

　　GEN网站如此评论道，尽管美国的医改体系尝试过无数的模型，但是距今为止，最高雅的概念则是4P医学，即预测性、预防性、个体化和可分享性，该词汇由Leroy Hood博士创造，他是当代遗传学的提出者和倡导者，积极地推崇系统生物学在医疗中的应用。。

　　对4P医学发展的政策支持

　　在4P医学中，对一些高发型疾病的可预测性和个性化离不开现代分析诊断技术，为提高诊断的准确性和先进技术设备在大规模群体中的应用，奥巴马政府在“精准医疗”项目中已经下达了以下措施：

　　1.NIH至少招募100万的志愿者进行前沿性的医学和疾病的研究诊断（提供1.3亿美元资助）；2. .NIH进一步研究恶性肿瘤的驱动基因和针对特定分子靶标的治愈机制（提供7000万美元资助）；

　　3. CFDA组织建立高度有效的大型数据库，提升个体化医疗/精准医疗和公共卫生质量（提供1000万美元资助）

　　4. 美国协调委员会卫生信息技术部（NCHIT）建立统一的标准和方法，以保障数据的安全传输（提供500万美元资助）。

　　NGS技术在精准医疗中的角色

　　基因检测技术（尤其是NGS技术）在临床诊断中应用，对肿瘤患者的疾病诊断和治疗作用巨大。根据基因诊断的结果，可以设计出伴随诊断药物治疗方案，来判断某类药物是否对患者有作用。

　　自从NGS技术可以同时分析成千上万区域的的数百个基因，因此其在判断肿瘤基因突变中（尤其是在驱动基因引起的突变中）成为了一个理想的工具。例如，NGS技术被用于患者的基因筛查在一种新型的叫做“basket trial”的临床试验中，作为一种新型的基于新靶标的癌症筛查办法，是传统病理学诊断难以媲美的。

　　NGS技术在精准医疗中的显著挑战

　　尽管NGS技术在精准医疗中的应用属于“认知医学遗传学”的重要部分，但是它仍然面临诸多挑战：有来源于伦理学上的，还有的来自数据库等基础设施方面的。

　　未通过相关的正式法案

　　精准医疗的目标之一就是为NGS诊断建立现代化的管理平台。FDA批准的诊断包括HER2，KRAS、 EGFR、 ALK和BRAF等基因突变，对乳腺癌基因表达的预测等，诊断试剂盒皆是通过了CLIA认证，但至今尚未有NGS肿瘤诊断产品获得可FDA 510法案的上市前批准（PMA）。

　　认知深度有待进一步研究

　　毫无疑问，传统的诊断方式将会被拥有更大的gene panels的NGS技术所取代，对驱动基因的驱动突变的诊断，使得对癌症的分子诊断有了多重假设性，这对个体的治疗作用显著。某类癌症是由单个基因驱动的突变，还是多种癌症类型是多个基因以同样的突变方式表达等机制尚不清楚（早期结直肠癌是由于体细胞突变引起的，同时又存在由于驱动基因引起的体细胞突变的机制，从生物学的角度，这种机制的作用不是递进的），关于NGS技术在肿瘤诊断中的应用有待进一步研究， “认知医学遗传学”的系统方法是掌握这些肿瘤分型的多重突变或者诱因的重要手段。

　　操作规程上存在的不足

　　在操作上，目前存在的最大挑战是良好操作规范（GMP）的事实，这些样本包括小型分析，非侵入性样品、样本的预处理、组织样本的分析和坚定、仪器和软件的验收与选择、公共数据库的使用、不同医疗层级的测序数据观察、数据储存等等。

　　伦理学上的争议

　　除上述挑战之外，伦理学问题也是一个重要的挑战：一方面，当NGS检测报告的结果与患者及家人临床表现不一致时，随后带来的风险问题居多；另一方面，警察局、法院等司法机构能否拥有公民基因组信息时也存在巨大争议（尽管法院可以通过DNA比对排除犯罪嫌疑人，但是在法律上这或许早成了对公民基因信息权的侵犯）。

　　NGS技术在精准医疗中的近期目标

　　长远来看，NGS最终绝对是用于临床基因组诊断的先锋，一些突变采用免疫组织化学诊断的方式根本无法实现，例如诊断BRAF (V600E)、 EGFR (L858R)、EGFR突变中19号外显子的删除和ALK突变等。

　　除了癌症治疗以外，多种医学治疗皆会从基因组分析中获益。例如早在2010年，威斯康辛医学院就通过全基因测序对婴儿的基因修饰，成功治愈了一名基因突变儿童。从此之后，许多儿童医院纷纷效仿，通过全基因组测序测定新生儿突变。

　　由于精准医疗项目的实施，各个机构及公司对收集用户基因组信息的热情达历史性新高度。由于基因信息的多重表达性，该计划或将助力心血管疾病和糖尿病的成因挖掘。已经有研究证明，个人的微生物组与包括肥胖等人体多种疾病息息相关，基于基因组信息的多重分析将会对粪便移植在内的一些新型疗法产生作用。

　　NGS技术在精准医疗中的未来探索

　　基因是开启生命殿堂的钥匙，但并不是独有的钥匙，也不是个体化医疗和预见性用药的独家武器。

　　除了医疗保健部门，一些健康人寿保险公司甚至更加关心基因检测的应用，他们甚至通过基于客户的基因分析数据来决定投保人的保费。在基于“认知医学遗传学”的治疗系统尚未建立之前，保险公司还不能建立合适的补偿措施和风控机制。

　　综上所述，大部分人还无法看清NGS技术在精准医疗中的作用和地位，有人认为处在爆发点的前夜，也有人认为它正处在风口上。无论如何，笔者可以肯定的是，随着基因组数据的累积，人类能够增加对多种疾病的深层次认知。