顶级癌症论文能否重复？

　　2013年10月，Richard Young收到了一封措辞礼貌，但态度强硬的邮件。寄信人是“调查癌症生物学领域近期一些论文可重复性的研究者团队”中的一员。Young是麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的生物学家，他于2012年在《细胞》（Cell）杂志上发表了一篇癌症研究的文章，该文章揭示了c-Myc蛋白促进肿瘤生长的机制。癌症生物学领域重现性项目（Reproducibility Project： Cancer Biology）挑选了2010年~2012年间50篇高影响力癌症研究论文，审查这些论文的可重复性。Young的这篇论文恰好是其中之一。

　　Young回信说，已有一个欧洲实验室重复了他们的实验，并且也发表了一篇论文。但重现性项目负责人回复说，他们仍需重复该文章。同时他们要求Young提供具体的实验细节和方案。经过数周的邮件沟通，以及与该研究的核心人员反复核对技术细节后，重现性项目小组表示，他们不打算逐一验证该论文中的30多个数据图，而是选择关键性图中的4个数据进行重复。这些实验的重复并不由相同领域的另一学术实验室进行，而是由匿名的学术研究机构进行。

　　今年1月，重现性计划小组公布了重复这些实验的具体方案，Young则开始了焦心的等待。他表示，如果该小组能重复这些实验，这很正常——毕竟已经有实验室重复过了。如果他们无法重复这些实验，这可以是因为负责重复实验的实验室不够专业。Young指出，不管怎么样，这个重现性项目纯属浪费时间。尽管他也觉得实验的重复性非常重要，还是认为这种重复的方式有问题。”

　　其他被重现性项目小组挑中论文的研究者们和Young的想法一样。几乎每个科学家都同意，和其他领域一样，癌症生物学领域里确实有很多论文不可重复，原因有很多，包括试剂有问题，或者是选择的生物系统有缺陷。但重现性计划让研究者们非常不舒服。重现性计划小组打算在接下来的几个月里宣布结果。这些被挑中的研究者们态度都很负面，从烦恼到焦躁，甚至是愤怒。来自博德研究所（Broad Institute）的Todd Golub说道，“这个计划的初衷值得钦佩，目标也很远大。我喜欢他们的想法。但我担心，这些顶级论文里采用的都是非常复杂且精细的、经过几十年验证的是实验技术。负责重复这些实验的人是否足够专业，这对实验结果的影响很大。”

　　Golub等人还有一个担忧，如果重现性项目宣布50篇癌症顶级论文中有很多都无法重复，这对研究人员的名誉是极大的损坏，并且癌症领域的基金支持也会大大减少。来自德国图宾根大学（University of Tübingen）的Lars Zender希望重现性计划小组成员能够了解他们所担负的责任。

　　Timothy Errington是开放科学中心（Center for Open Science）重现性项目的负责人。他深知重现性项目让整个学界不安。但他表示，他们努力确保重复时遵循原实验的一切细节，尽量减少由于实验细节不同造成的重复失败。重现性项目真实衡量了癌症生物学领域的可重现性程度，对学界大有裨益。他还指出，有学者认为，重现性项目旨在证伪，对他们的学术生涯产生了威胁。但我们的目标并不在此。

　　研究无法重复早就不是新话题了。3年前，学界将目光聚焦到癌症生物学领域的可重复性问题上。当时《自然》（Nature）的一篇评论指出，生物技术巨头Amgen公司对53篇顶级癌症论文进行过重复性验证，仅有6篇可以重复。（Bayer公司也指出，他们对2011年一些癌症研究论文进行重复，有79%的失败率。）Amgen公司表示，数据的不可重复导致了高昂的药物研发成本和多次临床实验失败。一年以前，Amgen公司发现一篇《细胞》（Cell）论文的关键数据无法重复后，便放弃了寻找以癌症蛋白STK33为靶标的药物。

　　更让人沮丧的是，由于和一些实验室签订了保密协议，Amgen公司不能公开重复实验的数据，也不能公开那些无法重复的论文的标题和作者。这篇评论的共同作者Gleen Begley原来是Amgen公司的职工，后离职转行到了咨询行业，如今就职于TetraLogic制药公司。Begley写了一篇后续的评论，指出了他发现的6大问题，包括缺乏恰当的对照组，统计缺陷以及无法逐一验证试剂。

　　与此同时，癌症生物学家Elizabeth Iorns发起了重现性计划。该项目通过付费给Science Exchange网站上联系到的实验室，将需要重复的实验外包给这些实验室。Iorns是Science Exchange的创始人。她发现，很多药企都通过Science Exchange将重复实验外包给其他实验室，避免浪费时间和金钱在不可重复的实验上。但重现性计划的启动需要资金。她先向劳拉和约翰阿诺德基金会（Laura and John Arnold Foundation）申请到了基金。该基金会给她推荐了开放科学中心作为合作伙伴。开放科学中心由美国弗吉尼亚大学（University of Virginia）大学的心理学家Brian Nosek创立，旨在推进学术透明。

　　开放科学中心和Iorns达成了合作。这一合作启发了Nosek，他决定招募学界的志愿者来重复心理学领域的论文。鉴于癌症生物学的复杂性，他们决定将癌症论文的重复工作外包给Science Exchange上的实验室。

　　部分50位被选中的研究者们表示，将重复性项目交给Iorns的公司存在利益冲突。Iorns回应，她的公司在重现性计划里并不营利，因为公司把外包产生的盈利都捐赠给了重现性项目。她指出，之所以选择Science Exchange来选择外包实验室，是因为更便宜，也更节省时间，并且结果更公允——这些匿名的实验室不需要担心如果重复失败会得罪同行。

　　Errington从美国弗吉尼亚大学（University of Virginia）微生物学专业博士毕业后，参与到癌症重现性项目的运营中。Iorns等人选取了2010-2012年发表在顶级杂志上的五十篇高引论文。选择的论文话题涵盖了癌症研究领域的热点，包括新的蛋白药物靶标和癌症中肠道菌群的作用等。她从阿诺德基金会拿到了130万美金的支持，也就是每篇论文26000美金，而且还有公司捐赠试剂。这些钱足够重复论文里的关键数据。重现性计划在最初会给论文作者发邮件，之后会把进度发布到网上。

　　在选定了一些需要重复的论文后，Begley有些想打退堂鼓了。他表示，有些论文有明显的缺陷，比如缺乏适当的对照组，重复这些论文纯属浪费时间。他去年从重现性计划的咨询委员会退出。

　　Iorns表示，收集重复实验所需要的所有信息，甚至一共需要多少动物都比原来设想的更复杂，更费时间。信息收集员需要联系早就毕业的研究生和博后，查阅作者们的笔记本和原始数据文件。此外，项目组还需要和学校签订质粒、细胞系和小鼠等物质转移协议。这些都导致重现性计划进展缓慢。

　　为了增加项目的严谨性，Iorns等人决定在重复实验开始前，把专家审核过的实验方案公开在参与合作的开源杂志eLife上。Errington表示，这有助于完全重复实验的各个细节，排除由于实验方案的细微差别导致的差异。纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究者，eLife杂志的资深编辑Charles Sawyers表示，这样能保证实验设计的合理性，以及实验结果的可靠性。目前重现性项目已发表了11个实验方案。他们预计在今年秋天发布第一批重复结果，全部的重复结果要到2017年底才能完成。

　　尽管Errington反复表示，很多实验室对重现性计划非常感兴趣，也非常乐于参与。但《科学》（Science）杂志采访了四分之一被挑中的研究者，他们的态度可没这么正面。很多人表示，重现性项目占用了他们大量的时间：每个月超过二三十封邮件，一个研究生需要花上整整两周的工作时间来提供完整的实验方案和与共同作者们沟通。Erington无奈承认，部分实验室拒绝合作，至少一度终止过联系。

　　对很多科学家来说，最大的担忧是这些承担重复实验工作的实验室的专业程度。他们认为，外包实验室很难获得与高度专业化的实验室获得相同的结果。Young强调，通常一个研究生需要花费数年的时间来学习和完善新技术。Young还指出，他们团队由基因控制和肿瘤学领域最具天赋的年轻科学家来做这些基因组的研究。如果仅仅把实验方案寄给外包实验室就能搞定，他们肯定也这么干了，何必浪费这么多时间和精力。

　　5年前离开学界，现就职于Calico Life Sciences公司的Jeff Settleman非常赞同Young的观点。“你不能指望给我和Julia Child（大名鼎鼎的厨神）一样的菜谱，我们就能做出一样的佳肴。这不现实。”Settleman有两篇论文被重现性项目选中。

　　学界采取不同的办法来重复实验。哈佛大学（Harvard University）的Levi Garraway也有两篇论文被重现性项目挑中。他指出，如果另一个实验室无法重复实验，他们可能会派一个人到发表论文的实验室，和原作者一起做实验。但Erington表示，重现性项目不打算参观原实验室，他们只要保证实验方案相同。伯翰桑福德医学研究所（Sanford-Burnham Medical Research Institute）的ErkkiRuoslahti担忧的是：重复实验的实验室可能只做一次动物实验，但是他做了两三次。

　　重现性项目组也承认这些问题的存在。Iorns表示，这些承担实验的实验室都是非常专业的，甚至比原作者经验更丰富。她认为，如果一份菜谱足够详细，两个不同的厨师应当能做出一模一样的菜肴。

　　她还补充道，重现性项目会产生一个巨大的数据集，那些对重复实验感兴趣的学者可以利用这个数据集查看所有能够影响实验能否重复的变量。她还强调，之所以会花那些原作者那么多时间和精力，是因为这些作者的论文里缺乏很多关键信息。研究者们发表论文时，应当写明各个实验细节，包括试剂的公司和货号等——如果无法在论文里写明，也应该加上相应的链接。她说道，“目前最大的教训是，发表论文的方式需要改变（即论文里需要写明实验细节）。”

　　但很多癌症生物学家认为，即使公开了不可重复的论文的标题和通讯作者，一篇披露很多癌症研究无法重复的报告作用不大。Settleman表示，更有效的办法是：杂志的编辑和审稿人提高对实验设计细节的要求，以及有充足的数据支持关键结论。很多杂志在不断提高身高标准，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）也在采取措施加强重复性，例如要求专门人员审查实验设计。

　　Iorns也同意这些措施很必要，但她认为高影响因子的论文更需要仔细的审查。因为这些论文决定了制药公司癌症治疗的研发方向。与其担心名声受损和基金缩减，学界更应该担心论文可重复性差的问题——制药公司无法重复任何关键的癌症论文！正如Iorns所说，“其他实验室有可能无法重复实验，这很正常，并没有什么需要遮掩的。遮掩本身才是最大的错误。”