大师级女科学家发现新的印记基因

　　这是生物学的基石之一：所有的哺乳动物都继承每个基因的两个拷贝——一份来自母亲，另一份来自父亲，在某种程度上作为对抗遗传问题的后盾。经典孟德尔遗传学认为所有父系及母系等位基因有同等表达，但随着对遗传学研究的深入，人们发现了一种称为基因印记的非孟德尔遗传现象，它指在配子或合子的发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达方式，又称遗传印记或配子印记。

　　最近，哈佛大学分子和细胞生物学教授Catherine Dulac带领的一组研究人员，确定了超过40个新的“印记”基因，相关研究结果发表在最近《eLife》，揭示了基因组印记如何可以显著扩大生物多样性，并可能对大脑的理解有重要意义。

　　Catherine Dulac教授是一位杰出的脑科学领域科学家，她在哺乳动物嗅觉信号分子机制方面获得了重要的突破，而且这位女科学家还发展了一种全新的筛选技术，以及一种从单个神经元中克隆基因的新方法。相关阅读：大师级女科学家两篇Science文章解析非传统遗传。

　　Dulac表示：“我们以一种非常严格的方式研究一个脑区——小脑，并发现了115个印记基因，其中40多个都是全新的。这使得小鼠已知的印记基因增加了30%，这是很有意义的，但是，本文探讨的另外一个重要理念是，这些印记基因提供了一种方式，让大脑发展出蓬勃的多样性。”

　　基因组印记的概念出现在20世纪80年代末，当时，研究人员在受精后的瞬间开始操纵小鼠胚胎。Dulac解释说，当精子和卵子结合形成一个受精卵时，每一个都暂时形成一个单独的原核——一个携带来自母亲的遗传信息，另一个携带来自父亲的遗传信息。它们后来融合形成了胚胎的核。

　　当研究人员开始通过用另一个母体拷贝取代父系版本调控原核，或植入两个父亲拷贝时，胚胎并没有发育。

　　Dulac说：“这是非常令人惊讶的。当时，人们认为，你只需要每一个基因的两个副本，但这表明，一些基因只表达两个亲本基因组中的一个，而你需要它们两个才能产生一个成熟的有机体。”

　　在首先关注小脑之后，Dulac的研究团队将这个分析扩大到整个大脑。

　　“在论文的第二部分，我们研究了这些印记基因在大脑中、以及在大脑与非脑组织之间的分布。令人惊讶的是，我们发现了一个非常大的印记基因子集，这些基因只在大脑中留下了印记，有些仅在一小部分的大脑区域留下印记。”

　　之所以令人惊讶，部分是因为科学家们早就相信，如果一个基因在一个组织留下印记，它很可能会在大部分的生物体组织留下印记，包括整个大脑。

　　Dulac说：“但我们不认为是这样。我们认为，从大脑到非脑组织，甚至从一个大脑区域到另一个大脑区域，有一些非常有趣的印记规则。”

　　虽然基因组印记通常被认为可沉默基因的一个副本，但是这项研究表明，许多印记基因并没有被完全沉默，而是表现出偏向于一个副本。

　　Dulac说：“所以，可能有70%的表达来自母亲基因，30%来自父亲。并不是全部打开或全部关闭。”

　　为了了解这些偏向性是否具有生物学意义，Dulac和同事靶定了一个基因，叫做Bcl-X，它位于成人小脑，60%是从父亲的基因组上表达，而40%是从母体的基因组上表达，并有助于防止细胞死亡。

　　Dulac说：“我们的问题是，‘大脑是否关心这种偏向性？’。如果我们不能够删除该基因的任何一个拷贝，它应该没有关系。但是，如果这种偏向性——虽然不是特别强——很重要，当我们除去更多高表达的基因副本，我们应该看到一种不同的表型出现。”

　　“当我们这样做的时候，结果是惊人的。当我们去除父本拷贝时，我们所获得的小鼠，与去除母本拷贝或双亲拷贝的小鼠相比，大脑要小15%到20%。”

　　Dulac表示，重要的是，测试表明，在皮层中，抑制神经元受到变化的影响更大。

　　Dulac指出，许多研究人员认为，兴奋性和抑制性神经元之间的比率，在大脑发育过程中起到了关键作用，而且，这两种类型神经元之间的失衡，可能是许多疾病有关，包括自闭症和精神分裂症。