供不应求中国努力走出青蒿素人工合成窘境

　　 中国面临全球青蒿素原料供应压力，而位居世界前列的人工合成技术又难以工业化。为摆脱“原料供应国”的被动地位，中国科学家正在努力——

　　■本报记者 倪思洁

　　2015年的诺贝尔生理学或医学奖，为中国原创新药青蒿素戴上了光环。但这个被国人自豪地称为“中国神药”的青蒿素，也给中国带来了些许压力与困窘。

　　据报道，在全球青蒿素大宗公立采购市场上，50%的份额已被异军突起的印度仿制药集团抢走，欧洲制药集团的市场份额迅速退守到不足30%，中国则缩减至5%以下。与此同时，中国却是全球青蒿素生产原料的最大供应国。

　　一边，中国面临的青蒿素供应需求压力长期存在；另一边，市场份额日益缩减，而人工合成青蒿素工业化的路子又走不通。窘境之下，一批中国科学家正在探索可工业化的人工合成方法，希望找到一条让中国不只是“原料供应国”的新路。

　　青蒿原料供不应求

　　根据世界卫生组织的报告，全球约40%的人口受疟疾威胁，每年有3.5亿～5亿人感染疟疾，110万人因此死亡，每天有3000名儿童因患疟疾失去生命。

　　然而，青蒿素抗疟药供不应求。“每年，青蒿素的国际市场使用量在180吨左右。即便如此，还是有很多需要的人得不到这个药。”上海交通大学化学化工学院教授张万斌在接受《中国科学报》记者采访时说。

　　目前，青蒿素的生产依赖于植物提取，且来源主要依赖中国。“国际上70%的青蒿素原料来自中国。”中科院化学所研究员罗三中告诉记者。 黄花蒿作为青蒿素的生产原料，广泛分布于我国各省。黄花蒿种植的地区不一样，青蒿素含量也会不同。重庆、湖南、贵州的武陵山区种出的黄花蒿，叶片里的青蒿素含量相对更高。我国重庆酉阳甚至享有“世界青蒿之乡”的美誉，是世界上最主要的青蒿生产基地，也是全球高含量青蒿素的富集区，平均青蒿素含量高达8‰。

　　不过，依赖植物提取的生产方式，给中国带来了巨大的原料供应压力，也使青蒿素的市场稳定性较差。

　　“市场波动和气候变化与黄花蒿价格都有密切关系。如果黄花蒿贵的话，第二年种的人会比较多。种多了以后，黄花蒿便宜了，就又没人种了，于是价格又开始提高。如果疟疾大暴发，就会出现供应不及的情况。”张万斌说。

　　人工合成困窘

　　相较于植物提取，科学家想到了依靠人工化学方法合成青蒿素，让青蒿素的生产不再依赖于一年一茬的黄花蒿，以保证稳定供应。然而，这种想法至今未能完全实现。

　　罗三中介绍说，目前人工合成青蒿素主要有生物发酵和化学合成两种方法。国际上现在非常关注青蒿素的生物发酵生产，盖茨基金会还曾专门支持了这方面研究。但是，生物发酵面临的问题是，它只能生产出青蒿酸，从青蒿酸到青蒿素最后几步的生产仍存在挑战。

　　中国从上世纪80年代开始关注化学合成方法制造青蒿素。1984年年初，中科院院士周维善带领科研人员实现青蒿素的人工全合成。1987年，青蒿素全合成成果获国家自然科学奖二等奖。遗憾的是，该成果至今未能实现工业化生产，而这也是此后几乎所有青蒿素人工合成面临的窘境。

　　可以说，人工合成之困，在于工业化；工业化之难，在于成本。“到目前为止，已有的合成方法大部分实现不了工业化，而原因是合成路线中使用的化学试剂比较贵，或合成效率比较低。”张万斌说。

　　在全球范围内，能实现人工合成青蒿素工业化生产的企业，只有法国赛诺菲公司。“该公司建立了一条小型生产线。由于比黄花蒿植物提取方法成本高，其目的仅是为了平衡和稳定市场，对植物提取进行补充，而非取代植物提取方法来生产青蒿素。”张万斌说。

　　最接近工业化的研究

　　曾有报道称，赛诺菲公司利用美国授权的酵母工程菌发酵生产青蒿酸，2012年年底已生产出39吨，转化为青蒿素后相当于4000万份抗疟药。然而，将青蒿酸“转化为青蒿素抗疟药”远非想象中的那么简单。

　　中科院上海有机化学研究所研究员许杏祥曾在接受《中国科学报》记者采访时说：“青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物，罕见的过氧以内型方式固定在两个四级碳上而成‘桥’。显然，这一奇特结构的全合成是极具挑战性的。”

　　张万斌表示，构建过氧链的过程需要产生单线态氧，但大部分技术是通过催化剂加光照的办法产生单线态氧。如果光弱或是照不进去，就产生不了高浓度的单线态氧，反应速率便会降低。赛诺菲公司让反应液通过一个管，然后用光照这个玻璃管，尽管提高了反应效率，但也增加了成本。

　　从2005年开始，张万斌带领团队将青蒿酸还原后得到二氢青蒿酸，再使用自主开发的一种特定催化剂，让二氢青蒿酸经一个无须光照的常规反应装置，方便高效地得到过氧化二氢青蒿酸。然后，经氧化重排等化学反应，高收率地得到青蒿素。历时7年，2012年7月，他们研发出一种不需要使用光照的化学合成方法，将青蒿素的合成效率提高到60%。

　　“这是我国科学家在青蒿素高效人工合成领域取得的重大进展，有可能将青蒿素的规模化生产变成现实。”中科院院士林国强评价说。

　　2012年至今的3年里，张万斌等人正在努力将这一技术推向工业化。“我们已做到30升（公斤）级的放大实验，还比较顺利。目前正准备做300升的放大试验，争取早日实现青蒿素的人工合成规模化生产，使青蒿素的低成本稳定供应变为现实。”张万斌说。