上海生科院揭示YAP在LKB1缺失的肺腺癌恶性进展中的作用

　　2015年9月11日，国际学术期刊Cancer Research 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组的最新研究成果YAP Promotes Malignant Progression of Lkb1 -Deficient Lung Adenocarcinoma through Downstream Regulation of Survivin。该工作揭示Hippo通路效应分子YAP是调控LKB1缺失的肺腺癌恶性进展的重要分子并阐明其分子机理。

　　LKB1是肺癌中常见的突变抑癌基因之一，在大约30%的非小细胞肺癌中存在着LKB1基因的突变。已有研究表明，LKB1缺失的肿瘤中YAP高度激活，然而YAP是否介导了LKB1缺失所引起的肿瘤恶性进展目前还缺乏实验证据。在研究员季红斌指导下，博士生张雯婧等利用肺癌小鼠模型发现肺泡二型上皮细胞特异性过表达YAP产生肺组织增生；过表达YAP显著促进KrasG12D小鼠肺肿瘤的发展进程；双拷贝敲除Yap显著抑制Lkb1L/L/KrasG12D小鼠肺肿瘤的发展进程，提示YAP在LKB1缺失的肺腺癌恶性进展中的功能。机制研究表明，YAP通过转录调控下游基因Survivin的表达进而促进肺腺癌的恶性进展。这部分工作为YAP介导LKB1缺失肺腺癌的恶性进展提供了实验证据，阐明了YAP调控LKB1缺失肺腺癌恶性进展的具体分子机理，提示靶向YAP可能是治疗LKB1缺失肺腺癌的策略。

　　季红斌研究组长期以来致力于肺癌发病机理的研究。通过对肺癌临床样本、人肺癌细胞株模型以及肺癌动物模型的整合性研究，阐明肺癌发病过程中重要信号通路的功能及作用机理，鉴定肺癌早期诊断的生物学标记物及肺癌治疗的分子靶点。近年来，该研究组在Hippo信号通路参与肺癌发生发展这一研究领域开展了系统性的工作，先后发现了肺癌中新抑癌基因VGLL4，阐明了VGLL4是调控Hippo通路下游效应器YAP-TEAD复合物的新分子；揭示了Hippo通路效应分子YAP是调控肺腺癌向肺鳞癌转分化的重要分子并阐明其分子机理。

　　张雯婧、高益军为该文的共同第一作者，该工作得到了上海生科院生化细胞所研究员张雷、浙江大学教授范衡宇、南京大学教授杨中州的大力支持和帮助，并得到了国家科技部、国家基金委、中国博士后面上资助、上海生科院博士后研究项目基金以及赛诺菲—中国科学院上海生命科学研究院优秀青年人才奖励基金的项目经费资助。