中国科学家设计出“新型生物人工肝系统”

　　从中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所获悉，该所惠利健研究团队与南京大学附属鼓楼医院丁义涛团队等成功设计出全新的基于“hiHep细胞”的生物人工肝系统，可显着提升肝衰竭猪的存活率，并有望延续肝衰竭患者的生命。相关成果已于1月16日发表在国际著名学术期刊《细胞研究》。

　　年初，该团队已经展开了“hiHep细胞”生物人工肝的第一次临床治疗，成功救治了一位肝衰竭患者。2016年，团队将在上海及其周边地区进一步开展相关临床研究。

　　对于重症肝衰竭，除了肝移植外，目前尚无疗效明确的治疗手段。对此，科学家们提出了采用生物人工肝系统为病人提供肝功能的治疗方式。生物人工肝，是一种体外肝功能支持系统，可以促进肝衰竭患者自体肝功能的恢复，也能为计划肝移植病人争取时间，等待合适的肝源。

　　生物人工肝的核心技术是用于治疗的功能肝细胞。目前，国内外研发的生物人工肝主要采用猪原代肝细胞或者人肝癌细胞作为功能肝细胞的来源。但这些细胞或者在安全性方面，或者在功能性方面存在较大缺陷，严重阻遏了生物人工肝在临床的应用。因此，获得全新功能肝细胞是推进生物人工肝在临床应用的关键环节。

　　在这次的研究中，科学家们将“hiHep细胞”填充入生物人工肝中，观察其救治急性肝衰竭猪的情况。实验结果表明，未治疗的急性肝衰竭猪一般会在3天左右死亡，而采用“hiHep细胞”生物人工肝救治的急性肝衰竭猪其存活率在80%。存活后，猪的各项指标都逐步恢复到正常水平。

　　惠利健研究员表示，肝脏类似于“化工厂”，其本身具有生物合成及代谢解毒的功能。如果肝细胞已经衰竭，在这些功能几乎丧失的情况下，医生借助部分外来的肝细胞参与人体正常的肝功能活动，可帮助病人度过极其困难且危险的时期。该研究首次证明，基于“hiHep细胞”的生物人工肝系统在大动物治疗实验中是有效且安全的，这为下一步全面开展临床研究提供了坚实基础。

　　目前，中国已成为世界上为乙肝、肝硬化和肝癌付出最多社会成本的国家。专家预测，新型生物人工肝系统的研究成果，有望显着提高患者的存活时间，为肝脏治疗和换肝争取更多抢救时间。

　　在中科院干细胞先导专项支持下，科研团队基于人源功能性肝细胞——hiHep细胞，利用一套生物人工肝系统，成功救治急性肝衰竭小猪。同时，通过这一系统，他们还进行了首例临床治疗实验，让有40多年乙肝病史、近期出现肝功能衰竭的病人转危为安。昨天，国际著名学术期刊《细胞研究》在线发表相关成果。

　　对于重症肝衰竭，除了肝移植，尚无疗效明确的治疗手段。生物人工肝是一种源自体外、血浆循环的肝功能支持系统，可以促进肝衰竭患者的自体肝功能恢复，也能为计划肝移植病人争取宝贵的生命时间，等待合适的肝源。目前，生物人工肝的核心技术是获得用于治疗的功能肝细胞。

　　2011年，中科院上海生科院惠利健团队，成功将小鼠的皮肤细胞通过转化分化方法形成肝细胞，成果在国际权威学术期刊《自然》发表，并获得当年“中国科学十大进展”荣誉。2014年，惠利健团队又诱导人的“成纤维细胞”重新编程为hiHep细胞，文章发表于国际著名学刊《细胞·干细胞》，被细胞出版社评为“2014中国年度论文”。

　　国际著名学术期刊《细胞研究》（Cell Research）昨天在线发表了中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所惠利健研究团队，以及南京大学附属鼓楼医院丁义涛团队，中科院药物所潘国宇团队和华东理工大学周燕团队的最新成果。该项研究采用基于hiHep细胞的生物人工肝系统救治急性肝衰竭猪，显着提升了肝衰竭猪的存活率，证明了hiHep细胞临床应用的可能性。

　　对于重症肝衰竭，除了肝移植外，目前尚无疗效明确的治疗手段。对此，科学家们提出了采用生物人工肝系统为病人提供肝功能的治疗方式。生物人工肝是一种体外肝功能支持系统，可以促进肝衰竭患者自体肝功能的恢复，也能为计划肝移植病人争取时间，等待合适的肝源。生物人工肝的核心技术是用于治疗的功能肝细胞。目前国内外研发的生物人工肝主要采用猪原代肝细胞或者人肝癌细胞作为功能肝细胞来源，但在安全性和功能性方面这些细胞都有很大缺陷，阻遏了生物人工肝在临床应用。因此获得全新的功能肝细胞是推进生物人工肝在临床应用关键环节。

　　2011年，惠利健团队成功将小鼠皮肤细胞转分化为肝细胞，并在世界权威学术期刊Nature上发表，该成果获得当年中国科学十大进展。2014年惠利健团队又成功将人成纤维细胞转分化为功能肝细胞（hiHep细胞），文章发表于国际著名学术期刊Cell Stem Cell，被细胞出版社评为“2014中国年度论文”。在此基础上，为了进一步推进hiHep细胞向临床应用的转化，中科院上海生科院生化与细胞所与南京大学附属鼓楼医院、中科院药物所、华东理工大学等单位全力合作，将大规模扩增的hiHep细胞与生物人工肝系统结合，用于救治罹患急性肝衰竭的大型哺乳动物。

　　在这次的研究中，科学家们对hiHep细胞进行了大量的功能优化提升，成功将其扩增至临床治疗数量级的数目，并填充入生物人工肝后，用于救治急性肝衰竭猪。未治疗的急性肝衰竭猪一般会在3天左右死亡，而采用hiHep细胞的生物人工肝救治的急性肝衰竭猪存活率在80%。存活后猪各项生理指标都逐步恢复到正常水平。该研究首次证明，采用转分化方法生成的hiHep细胞可以应用于生物人工肝系统。生物医学基础科研成果向临床应用转化是当前科技界和产业界的热点，基于hiHep细胞的生物人工肝系统大动物治疗实验的成功，初步证明了其有效性和安全性，也为下一步全面开展临床研究的打下了坚实的基础。

　　今年初，通过科学家们的共同努力，完成了第一例基于hiHep细胞的生物人工肝系统的临床治疗实验，救治了一位有40多年乙肝病史，近期出现肝功能衰竭病人。患者前期接受各种内科治疗无明显好转，在hiHep生物人工肝治疗后，患者各项肝功能指标恢复良好，度过了危险期。这一临床病例是hiHep生物人工肝在临床应用中迈出的坚实有力的一步。

　　60岁女子肝脏衰竭命悬一线，没有肝源怎么办？日前，南京鼓楼医院专家通过从人的脂肪中提取种子细胞，编程为hiHep细胞制成“人工肝脏”，成功将濒死的钟女士从鬼门关前拉了回来。据了解，采用人源性hiHep细胞的新型生物人工肝支持系统治病救人，在国内还是第一次。

　　患乙肝40年，女子肝脏功能衰竭

　　60岁的钟女士，有40多年的乙肝，曾经多次出现尿黄、皮肤黄、眼睛黄，每次均采用药物进行保肝治疗，好转后停药。7年前，钟女士检查出肝硬化；去年9月，发生食管胃底静脉曲张破裂出血，在南京鼓楼医院做了脾脏切除+联合断流术，术后恢复良好。

　　去年12月，患者再次出现全身乏力、浮肿、尿黄，生化检查提示肝脏转氨酶和胆红素持续性增高。被诊断为肝功能衰竭，经各种内科治疗后效果不理想，生命垂危。和患者家属全面细致沟通后，南京大学医学院附属鼓楼医院普外科学科带头人丁义涛教授、普外科副主任施晓雷教授、吴亚夫教授决定采用鼓楼医院自主研发的“基于人源性hiHep细胞的新型生物人工肝支持系统”对患者进行治疗。

　　“体外人工小肝脏”代肝脏“保命”

　　据了解，所谓人工肝，其实是一套体外循环系统，代替人体肝脏履行肝脏的功能，进行代谢、解毒、合成凝血因子等。“简单说就是一个体外人工小肝脏，短期替代肝脏工作。”

　　丁义涛教授说，肝移植是治疗肝功能衰竭最有效的方法。但由于供体器官短缺、配型等原因，仅有少数患者能及时接受肝移植，大部分患者在等待中死亡。生物人工肝支持系统，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，使得这部分病人有等待机会进行肝移植。

　　经过三个小时的治疗，钟女士居然下床走路了，她告诉医生，她浑身又有劲了，而检查也发现，患者居高不下的转氨酶快速好转，凝血功能恢复。据了解，这是国内首个基于人源性hiHep细胞生物人工肝支持系统。

　　脂肪细胞制人工肝，挽救女子生命

　　丁义涛告诉记者，基于人源性hiHep细胞生物人工肝是他们研究的第三代人工肝了，从1998年起，先后完成了第一代、第二代生物人工肝的研发。相比第一代、第二代生物人工肝采用猪肝培养出肝类细胞治病救人，第三代改进为通过人体的脂肪、血液中提取出肝类细胞来进行。由于细胞是人源性的，在细胞移植时可避免免疫排斥反应，也更容易被患者接受，有利于临床转化。在这个过程中起到关键作用的是hiHep细胞。为钟女士治疗时，专家从一个健康人的脂肪细胞当中提取细胞，重编程为hiHep细胞，成功将濒死的钟女士从鬼门关前拉了回来。

　　鼓楼医院每天100多人等肝移植

　　吴亚夫介绍，每天仅在鼓楼医院肝胆移植中心等待换肝的就有100多人，但去年只有30多人幸运地等到了供肝，接受了移植。“用生物人工肝支持系统，其实是为那些等待移植的肝衰患者创造更多机会，有的人甚至在等待过程中‘获得重生’。”吴亚夫告诉记者，肝脏所承担的相关功能由生物人工肝支持系统“肩负”后，“苦不堪言、濒临停转”的肝脏就会得到休息和恢复，此时好的肝细胞就会在“修身养性”中再生。据了解，治疗一次需要一两万元。