Science子刊：利用基因缓解疼痛

　　伦敦大学学院(UCL)的研究人员发现，一种名为 FKBP51 的蛋白可以通过糖皮质激素信号调控小鼠的非急性疼痛感知。这一研究成果公布在2月10日的Science Translational Medicine杂志上。

　　疼痛问题不可小觑，这种不愉快的感觉和情绪方面的体验往往和实际或者潜在的伤害相联系，疼痛可以按照不同的分类方式分为急性痛和慢性疼痛、心理性和器质性疼痛，以及临床痛与实验室诱导痛。其中慢性疼痛因其持续时间长，迁延难愈，常导致一系列的社会、家庭、心理和行为问题，并导致机体功能失调，免疫力下降和诱发各种并发症，使患者生活质量严重受损，给社会造成巨大的损失。因此，近年来慢性疼痛的研究日渐受到人们的关注。

　　应激与慢性疼痛时常同时发生，但这其中到底有多少应激与慢性疼痛相关信号依然是个谜，之前的研究表明FKBP51 参与了人类和啮齿动物的应激应答，而最新研究则显示这一因子也许参与了这两个过程，因此FKBP51 将能作为潜在靶标，用于治疗缓解长期持续的疼痛。

　　“这项研究指出应激信号通过刺激糖皮质激素的分泌，成为了一种关键的慢性疼痛调节因子，”来自美国特拉华大学的神经免疫学家Jaclyn Schwarz说（未参与该项研究），“作者提出了强有力的证据，证明了一个长期推测：急性疼痛与慢性疼痛的机制截然不同。”

　　糖皮质激素受体是一种重要的应激和炎症反应调控因子，而FKBP51 则是一种细胞内蛋白，负调控糖皮质激素信号。之前的研究表明人体内FKBP51 基因发生突变会导致蛋白过量表达，增加个体更加无法忍受创伤后疼痛，而且这些突变也与抑郁症和创伤后应激障碍 (PTSD)有关。当糖皮质激素受体被激活时，皮质醇会与受体结合，大脑中FKBP51 水平增加，应激反应就会延长。在慢性疼痛发生时，FKBP51 似乎也能通过调控糖皮质激素受体功能，促进炎症和疼痛的敏感性。

　　伦敦大学学院的Sandrine Géranton等人利用FKBP51 基因敲除小鼠，发现相比于野生型，敲除后小鼠能更好的应对由于关节炎与神经损伤导致的长期慢性疼痛。研究人员还利用脊髓siRNA在炎症出现之前和之后敲除FKBP51，结果发现敲除小鼠同样也会减少疼痛敏感性。第三项实验是通过一种FKBP51抑制剂：SAFit2 注入到脊髓中，也引发了类似的疼痛敏感性降低。

　　这三项实验初期，脊髓中早期疼痛信号并不会由于缺乏 FKBP51而受到影响，FKBP51 基因敲除小鼠也依然能感觉到由于热，冷或机械刺激导致的急性疼痛。

　　研究人员确认了FKBP51 和糖皮质激素受体在脊髓内同一个神经元都能表达，之后他们利用一种糖皮质激素药物拮抗剂检测是否FKBP51 都能调控受伤与对照小鼠体内的糖皮质激素介导疼痛敏感度。在未受伤的野生型小鼠或者敲除小鼠中，糖皮质激素受体信号具有抗炎症作用，“但是当野生型小鼠受伤时，糖皮质激素受体信号就会切换到促炎症反应，”Géranton 说，“而这在基因敲除小鼠内并不会发生。”

　　“未来FKBP51 可能可以作为慢性疼痛患者的潜在治疗靶点，尤其是那些出现某种身体创伤或损伤的患者”。