肿瘤生长的关键：细胞竞争

　　最近，有研究人员证明，肿瘤可通过对邻近的健康组织产生不利影响，而为自身的生长提供空间。这种现象的机制，为癌症治疗提出了一种强大的新方法。

　　不受控制的增殖是癌细胞的主要标志，但是越来越明显的是，肿瘤的生长受到与周围细胞相互作用的影响。在某些情况下，相邻细胞可刺激或抑制肿瘤的生长，但目前还不清楚肿瘤是否相互地影响周围的正常细胞。

　　一种提议是，正在生长的肿瘤可杀死周围的宿主组织，从而为自己提供空间。这一建议是基于在果蝇中观察到的细胞竞争（Cell competition）现象，在这个现象中，野生型细胞杀死相邻的含有害突变的细胞，作为一种质量控制形式，来保持适当的组织功能。反过来，野生型细胞可被某些获得致癌突变的细胞（所谓的supercompetitor细胞）杀死。

　　现在，剑桥大学Gurdon研究所的Eugenia Piddini’s研究团队在《Current Biology》发表的一项研究中证实，细胞竞争实际上在肿瘤生长过程中起着至关重要的作用，特别是在果蝇成虫的后肠。

　　果蝇中肠特别适合用于研究细胞竞争在肿瘤形成中的作用，因为它酷似哺乳动物肠道，具有很高的细胞周转率，并不断产生分化细胞的肠道干细胞（ISCS）。重要的是，与大肠癌相关的哺乳动物致癌基因的果蝇同源基因发生突变，如结肠腺瘤性息肉病（Apc）基因，可引起果蝇肠道肿瘤。此外，Piddini研究小组先前已表明，细胞竞争在这个组织中发挥主要作用，从而使健康细胞可杀死变弱细胞。

　　Apc基因突变可高度激活Wnt信号通路，从而导致成年果蝇中肠中良性肿瘤（即腺瘤）的增生和形成。所以Piddini研究团队通过成年果蝇中肠后部的体细胞重组，诱导APC−/−ISCS，发现来自于这些突变ISCs的克隆，均大于对照野生型克隆，并形成突入肠道的瘤状结构。

　　为了确定这些腺瘤细胞是否诱导细胞竞争，研究人员通过检测caspase的激活，测量了邻近组织的细胞凋亡。虽然凋亡细胞随机分布在控制的肠道内，但是在APC−/−腺瘤周围的凋亡细胞数量增加了四倍，从而明确地表明，生长中的腺瘤可通过细胞凋亡除去周围的宿主细胞。

　　引人注目的是，研究人员发现，生长在中肠（含有APC−/−腺瘤）的野生型克隆，大小是生长在基因相同的野生型肠道的对照克隆的四分之一，随着时间的推移，它们的数量急剧下降。因此，APC−/−腺瘤似乎作为supercompetitor细胞，用细胞竞争来杀死周围的宿主组织。

　　Piddini认为，这一发现可能有助于解释肿瘤病理学的一个重要方面。她在一份新闻稿中说：“我们知道，随着肿瘤在体内扩散或转移，它会导致器官衰竭。我们的研究结果指出了一个可能的解释：如果肿瘤杀死周围的细胞，这时候就没有足够的健康细胞供器官继续发挥功能。”

　　作者接下来测试了“抑制野生型肠细胞的细胞凋亡，是否将通过细胞竞争而防止其消除”。在克隆诱导后，他们在整个后肠中表达两种不同的凋亡抑制剂，在祖细胞和分化细胞中，结果野生型克隆的生长完全恢复。值得注意的是，腺瘤的生长同时降低到一个点，在这个点上APC−/−克隆与野生型克隆大小相同。因此，细胞竞争是成年果蝇中肠中APC−/−腺瘤增生所必需的。

　　鉴于其在调节细胞增殖和细胞死亡中的作用，包括在果蝇肠道，Jun N末端激酶（JNK）信号通路可能参与肿瘤诱导的细胞竞争；这可通过观察含有APC−/−腺瘤的肠道（而不是对照野生型或APC−/ +杂合肠道）中的JNK活化，而得以证实。这种JNK超活化发生在腺瘤及周围细胞中。当整个肠道上皮细胞中的JNK信号通路被抑制时，野生型克隆大小恢复，APC−/−腺瘤的生长受到明显的抑制。选择性地抑制APC−/−细胞或正常组织中的JNK信号表明，这种途径是前者增殖和后者通过细胞竞争而消除所必需的。

　　这些结果指出了一种新的癌症治疗替代策略，将重点从试图杀死肿瘤细胞，转移到通过阻止细胞凋亡而使周围宿主组织保持存活。Piddini说：“这听起来有悖常理，不鼓励细胞死亡，这就意味着你不攻击肿瘤本身。”然而，这应该有助于阻止（或至少延迟）导致癌症致死的器官衰竭。一种更强大的方法可能是破坏JNK信号，因为这将同时抑制肿瘤细胞的生长，同时防止健康细胞损失以及肿瘤诱导的细胞竞争。”

　　关于细胞竞争，2012年9月，来自西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的科学家们揭示了细胞水平上的自然选择是如何发生的，以及机体的组织和器官如何保留最好的细胞，以抵御疾病的攻击。相关结果公布在Cell Reports杂志。2014年6月，有研究提出，细胞之间的竞争可以防止癌症。