生物谷专访汕头大学医学院张灏教授

　　液体活检因其无创性、准确性、动态性及其可行性在2014年受到了临床医生的极大关注，2015年CSCO会议上更是大热。我国是食管癌高发国家，患者人数占全世界的一半以上，液体活检技术能否开辟治疗新方法来提前诊断结果？

　　5月20日由生物谷主办的“2016液态活检与临床应用研讨会”，大会嘉宾来自汕头大学医学院的张灏教授认为早期发现和诊断将可以把有效治疗的窗口大大前移，充分提高治疗效果和生存率，而液体活检技术能够有望实现。张灏教授目前担任中华医学生物免疫学会肿瘤学分会副主任委员、广东省肿瘤药理学会副主任委员、中国临床肿瘤协会（CSCO）胰腺癌专家委员会委员、中国医药生物技术协会生物样本库分会委员、中国抗癌协会肿瘤分子标志委员会委员、中国抗癌协会肿瘤病因委员会委员

　　此次生物谷有幸采访到张灏教授，在外泌体在肿瘤诊疗中的意义、最新进展等方面提出自己的看法见解。张灏教授在大会上做"外泌体融合RNA的发现和应用：通过液体活检早期诊断和动态监测食管癌"的主题演讲。

　　1. 您以前是做内分泌相关肿瘤研究的， 怎么现在开始研究食管癌 ？ 食管癌与内分泌相关肿瘤有关吗？

　　出国前做内分泌科医生，在国外学期间主要做西方国家高发和重点研究的的内分泌相关肿瘤（乳腺癌，前列腺癌等）。食管癌是消化道高发恶性肿瘤之一，占全世界癌症死亡原因的前六位。我国是食管癌高发国家，患者人数占全世界的一半以上，我国食管癌组织分型绝大多数是食管鳞癌。目前国际上研究相对较少，研究经费投入有限，目前食管癌没有相应的靶向药物，没有特异诊断标志物，研究方面甚至没有理想的动物模型。我国在食管癌手术和放射治疗方面做了较多的努力，但5年生存率仅为20~40%。我工作的汕头地区是沿海食管癌高发区，我们目前的重点方向之一是食管癌转化和临床研究，希望能够解决国内问题，服务当地。

　　食管癌的确与内分泌相关，我们也在做这方面的工作。食管癌特点之一是在男性高发并预后更差，但原因和机理不清楚，特别是性激素受体有关分子通路和食管癌性别差异的关系一直是个谜，是这一领域中令人关注的问题。我们课题组目前发现雄激素受体（androgen receptor）在生活方式因素（吸烟，嗜酒等）导致的慢性炎症和食管癌的发生发展之间起一个介导和桥梁作用，进而促进肿瘤的发生。我们这一发现从一个方面揭开的这个谜底，也证明了环境因素以及生活方式因素与基因相互作用在肿瘤发病中的重要性，为靶向和个性化预防和干预食管癌提供了新的选择。

　　2. 您做液体活检采用的是病人的血浆还是唾液？检测结果与实际符合程度有多高？目前这一方法离临床应用还有多远？

　　食管癌病人来医院诊疗时，常常是症状明显的中晚期，多已出现淋巴结转移。相当多的病人失去手术治疗的机会。早期发现和诊断将可以把有效治疗的窗口大大前移，充分提高治疗效果和生存率。我们目的就是建立非创伤性，不依赖解剖结构的特异性食管癌早期检测方法。用于没有出现症状之前或者是早期进行筛查和检测，通俗一点说，我们建立的事一种起到侦察兵的作用方法和体系，能够发现隐蔽的肿瘤。我们研发了几个食管癌的液体活检的方法，包括血浆（清）和唾液，其中血液方面的液体活检已经开展了临床试验。目前研发的外泌体有关检测方法，和肿瘤组织标本的拟合程度很高，也有不错的特异性和灵敏性。希望能够进一步开发研制，开展临床试验，早日用于临床。

　　 3. 有文献报道食管癌细胞分泌的外泌体(exosomes)介导的microRNA-21(miR-21)是食管癌诊断的敏感性标志物， 您的发现是怎样的？

　　很多研究表明microRNA有希望成为肿瘤液体活检的标志物。miR-31在肿瘤中起重要的调节作用，同时它也受多种因素的调节。我们课题组对食管癌外泌体进行了高通量转录组学检测，其中包括microRNA表达谱，结果目前正在整理分析中。

　　4. 您怎么评价外泌体在肿瘤诊疗中的意义？

　　正是外泌体有很多以前让人们想不到的可能，才会让大家看到了潜力和希望，外泌体为肿瘤诊疗提供了新的选择手段。在肿瘤·治疗方面，目前研究和开发的主要包括肿瘤药物载体和肿瘤疫苗等等。目前对研究和开发热度很高，但是问题和挑战也不少，需要扎扎实实地逐个解决理论上的盲点和技术瓶颈。

　　在肿瘤诊断方面，以外泌体为基础的液体活检方法已经表现出广阔的临床应用前景，包括诊断，指导治疗和用药，疗效预测，特别是动态检测和早期筛查。说到早期筛查和肿瘤早诊，目前有担忧肿瘤早诊和筛查会不会造成过度诊断和过度治疗，增加病人了不必要的精神痛苦，使原本紧张的医疗资源浪费。对于一些恶性度极低生长慢的肿瘤（如一些甲状腺肿瘤和某些前列腺早期肿瘤），的确存在这一问题，也是医疗系统必须正视和需要重视的问题。但是对于像食管癌，胰腺癌，以及一些卵巢癌等发现时就是晚期，致死率高的恶性度极高的肿瘤，早期诊断和筛查对于后续的治疗，以及病人的生存率，生活质量有重要的意义。在这方面，外泌体等液体活检正好有用武之地。

　　5. 您也做肿瘤个体治疗这方面的研究， 请谈谈这方面的科研进展. 您认为液体活检在肿瘤个体治疗上发挥了哪些作用？

　　肿瘤个性化治疗的核心之一是要筛选合适的病人，也就是找到对治疗包括靶向药物敏感的个体。液体活检在这方面表现出极大的潜力，有希望在未来分子诊断和肿瘤多学科诊疗中起到关键作用。

　　肿瘤个性化诊疗既体现在时间上也体现在空间上。无论常规化疗以及靶向药物，包括目前正在推广的免疫治疗，都存在继发性药物耐受和治疗抵抗。这就需要动态检测用药病人的治疗反应，能够检测到甚至预测到病人的后续治疗反应，在耐药发生时甚至之前发现问题，以便调整优化治疗方案，最大化发挥个体化治疗的作用。目前的以解剖结构为基础的影像学技术和内镜方法都还不能有效的达到上述要求。而液体活检有望担当起这种侦察兵的角色。这也是我们目前研究的重点。