癌症免疫疗法最新进展：免疫检查点阻断

　　高通量测序技术促进了癌症和免疫学的研究，以及个体化免疫治疗的发展，比如说，高通量测序极大地促进了我们对癌症基因组，肿瘤发生过程中细胞内机制 的了解，而且癌症基因组分析还揭示了免疫系统能靶向的抗原表位。同时测序也可以用于确定免疫组库，实时，高敏感地监控对肿瘤生长或治疗产生应答的克隆扩增 和细胞群体浓度。

　　免疫检查点阻断（immune chenkpoint therapy）癌症疗法是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。本文盘点部分近期进展：

　　Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015；348(6230):56-61.

　　目前，免疫检查点阻断疗法已经加入了由手术，放疗，化疗，靶向治疗等组成的"抗癌大军"中。由FDA批准的三种免疫疗法药物中，一种是特异性结合T细胞表 面CTLA-4受体的抗体类药物，叫做ipilimumab，于2011年得到批准。另外两种是特异性结合T细胞表面PD-1受体的抗体类药物，分别叫做 pembrolizumab与nivolumab，于2014年得到批准。

　　以上这几种药物并不直接作用于肿瘤细胞，而是通过作用于T细胞类间接杀伤肿瘤细胞；另外，它们并不是针对肿瘤表面的某些特定物质，而是系统性地增强了全身的抗肿瘤免疫反应。具体来讲，在一小部分特定的癌症类型中，CTLA-4抗体类药物已经能够有效延长患者寿命长达十年。

　　Sharma P, Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell. 2015；161(2):205-214.

　　在过去30年里研究者已经阐明了许多参与癌症发生的分子机制，而同时研究者也鉴别出了许多可以诱发癌症的遗传突变，而针对这些致癌的遗传缺陷的靶向药物被 证明在很多患者的初期治疗中是有作用的，然而耐药性随之而来，因为肿瘤拥有多种基因组缺失，其就可以帮助肿瘤细胞在药物疗法后产生一种耐药性。

　　来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究表示，利用免于免疫系统攻击癌症的药物同基因组靶向疗法相结合或许可以更好地帮助治疗癌症患者。

　　研究者指出，多种基因组靶向疗法的结合被证实可以有效抑制癌症，然而很多数据又显示，肿瘤基因组的多样性或许会打败许多组合疗法，而且随着不同药物对患者的施用也会增加更大的副作用。

　　靶向疗法或许可以扮演一种有效的癌症疫苗，其可以杀灭肿瘤细胞并且释放T细胞最喜爱的靶向抗原来对癌细胞实施打击。研究者的I期试验是将免疫检查点封锁药 物同两种靶向疗法相结合，而后期研究者并没有足够的时间来确定个体的生存影响及机体反应的持久性。而在两项临床试验中，研究者将易普利姆玛同两种不同的 BRAF抑制剂相结合来阐明联合疗法在治疗黑色素瘤中的作用，在其中一种疗法中肝脏的毒性导致试验终止，而另一种组合疗法随着试验的进行也表现出了较好的 耐受性。

　　Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair def ciency. N Engl J Med. 2015；372(26):2509-2520.

　　启动免疫系统的新型PD-1相关抗癌药物对恶性黑色素瘤和肺癌取得了理想的临床效果，挽救了大量癌症患者的生命，但是这种药物对大肠癌没有效果。不过有一 例大肠癌患者出现例外，2007年经过这种药物治疗后，转移性大肠癌肿瘤神奇消失，这引起科学家的极大兴趣。科学家们怀疑这种神奇效果可能是因为该患者肿 瘤细胞的基因突变数量巨大。而这一小型临床研究提示，过去曾经认为对这种抗癌药物无效的肿瘤类型，只要存在DNA错配修复缺失，使用这种药物就可以取得理 想的治疗效果。这意味着这种药物能对3-4%的癌患者产生效果。

　　研究人员在大肠癌和其他类型癌患者肿瘤组织中查找存在DNA错配修复基因突变的目标，这些患者因为对其他治疗无效而中断了治疗。然后他们将48名患者分成2组，1组存在这种基因突变，另1组不存在这种突变。全部患者都给予PD-1抑制剂pembrolizumab (Keytruda)治疗2周。

　　结果令人鼓舞，那些存在这种突变的患者大部分对治疗产生了非常好的反应，而没有这种突变的患者反应很少。25个缺乏这种突变的大肠癌患者中，没有一个有明 显效果。存在这种突变的13个大肠癌患者中，8个发现肿瘤缩小，4个稳定，只有1个恶化。部分患者1年后仍然存活，而无反应的患者平均生存时间为7.6 月。10名存在这种突变非大肠癌患者，包括胰腺、前列腺和子宫癌，7名肿瘤缩小或稳定，另外3名恶化。

　　Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology.Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015；348(6230):124-128.

　　纪念斯隆凯特琳癌症中心的Timothy A. Chan博士继2014年在NEJM发病率一篇揭示黑色素瘤对免疫检查点抑制剂的响应，取决于肿瘤内是否有新抗原（基因突变），以及新抗原丰度的论文之后，又在非小细胞肺癌中发现了同样的现象，肿瘤内的新抗原会影响肿瘤对PD-1抗体治疗的响应情况。Chan博士的这两个发现，用一句话慨括就是，“患者肿瘤里预期的新抗原越多，响应治疗的可能性就越大。”

　　这两项研究的厉害之处在于，如果能让免疫系统识别更多的新抗原，就可以让免疫检查点抑制剂在更多的患者体内起作用。

　　Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med. 2014；371(23):2189-2199.

　　研究人员利用大规模并行测序，对来自于64例CTLA-4阻断剂治疗患者的恶性黑色素瘤外显子进行分析，确定了在黑色素瘤患者中可从CTLA-4阻断治疗中获益的遗传基础。

　　研究人员从接受Ipilimumab或tremelimumab治疗的黑色素瘤患者中获取肿瘤组织，对肿瘤进行全基因组外显子测序并与血样配对，对体细胞突变和来自于上述突变的候选新抗原加以确定，并且评估新抗原肽活化来自于ipilimumab经治患者淋巴细胞的能力。从中他们阐明了特异性存在于肿瘤之中并且对CTLA-4阻断治疗应答显著的新抗原标记，并且在接受抗CTLA-4抗体治疗的39例患者所组成第二组人群中验证了上述标记。

　　Yadav M, Jhunjhunwala S, Phung Q, et al. Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry and exome sequencing. Nature. 2014；515(7528):572-576.

　　研究人员采用联合外显子/转录组测序和质谱分析法，在MC－38和TRAMP－C1细胞系中分别检出28,439和10,118个点突变，而最终经验证具有免疫原性的肿瘤抗原表位仅仅只有3个和0个。

　　Van Allen EM, Miao D, Schilling B, et al. Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma. Science. 2015；350(6257):207-211.

　　来自美国Dana-Farber癌症研究院等处的研究人员发现一些能通过一种新型癌症免疫疗法得到治疗的转移性黑色素瘤患者，他们产生的肿瘤抗原并不同。这说明免疫疗法靶向的分子靶标可能因人而异，这意味着未来预测免疫疗法对患者的治疗效果，就难上加难了。

　　这种新治疗方法主要利用一种称为ipilimumab的药物，ipilimumab是一种单克隆抗体，作用为与CTLA-4结合并阻碍后者与其配体（CD80/CD86）的相互作用，因此阻断CTLA-4可增加T细胞的活化和增殖。美国FDA于2011年3月25日批准ipilimumab（商标名称为Yervoy）用于治疗晚期黑色素瘤。

　　这是一种相对较新的癌症治疗方法——免疫检查点抑制剂，抑制剂能帮助重新激活肿瘤中的免疫作用，从而开启机体天然屏障，杀死癌细胞。

　　以前的小型研究表明ipilimumab治疗疗效好的患者，他们的肿瘤出现了多个突变，这些突变产生大量作为免疫系统攻击对象的新抗原蛋白。而最新这些大型实验通过超过百位患者的肿瘤组织分析，发现出现大量肿瘤“新生抗原（neoantigen）”的患者，也就是对ipilimumab治疗疗效最好的患者。