【盘点】2016年5月份生物谷推荐的干细胞研究

　　即将过去的5月份，有哪些重大的干细胞研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的干细胞方面的新闻，供大家阅读。

　　1. 重磅！日本科学家首次利用皮肤细胞恢复病人视力

　　日本研究人员报道了他们首次成功地将来自一名女性患者皮肤细胞经重编后产生的诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cell， iPSC）移植到在她自己的眼睛中，最终部分地恢复她失去的视力。他们在美国西雅图举行的2016年视觉与眼科学研究协会（Association for Research in Vision and Ophthalmology， ARVO）年度会议上报告了他们的研究结果。

　　 这名患者是一名70岁的确诊患上年龄相关性黄斑变性（AMD）---老年人视力受损的主要病因---的老太太。作为一项初步研究的一部分，她于2014年接受这项实验性治疗。如今，在移植发生后将近2年，这些研究人员分享了他们的研究结果。

　　 研究人员之前一直推迟披露他们的研究结果，直到他们如今监测到这名病人的病情好转，并且检测这些修饰的细胞如何成功地持续存活，但是他们也只是报道这些移植的细胞能够存活一年多的时间，而且没有任何不良反应，这导致这名病人的视力略有改善。

　　 尽管这并没有完全恢复这名病人的视力，但是这项研究代表着iPSC应用向前迈出重要一步---科学家们认为iPSC可能被用来治疗很多疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病，而不仅仅是视力问题。

　　2. Nature：2016年全球干细胞研究指南发布

　　 干细胞对于再生医学、精准医疗的意义毋庸置疑，它为生命医学的发展提供了莫大的源泉和支撑。目前，全球有超700家公司正在开展干细胞及转化医学相关研究，国际上也已有8种干细胞药物或技术获批上市并应用于临床。干细胞在疾病治疗、再生修复等方面都展现了无可估量的价值和潜能。

　　 但是，考虑到它涉及到人类胚胎、物种安全，且面临着机理不清晰、未经审批便过早投入临床等诸多问题，干细胞研究及转化一直面临着伦理挑战和政策限制。现在，随着基因编辑、线粒体移植、人兽嵌合体等开创性技术的发展，围绕干细胞的基础研究和临床转化更加需要严格、准确的指导方针为其真正造福人类健康保驾护航。

　　 5月12日，国际干细胞研究学会（ISSCR）本着规范行业、推动科学发展的原则，发布了最新版本的“干细胞研究与转化指南”，从基础研究、临床转化等多方面为干细胞行业发展提供参照准则和规范申明。

　　 ISSCR成立于2002年，作为一个独立的非盈利组织为干细胞研究、再生医学等领域提供交流和学习平台。早在2006年，ISSCR牵头发布了《胚胎干细胞研究指导方针》，随后又在2008年发布《干细胞研究临床转化指导方针》。

　　 隔8年，干细胞行业飞速发展。为了更合理的规范伦理、制度问题，ISSCR组织了来自于欧洲、亚洲、北美和澳大利亚的25位科学家共同制定了最新版干细胞研究指南，并由100个包括监管机构、资助机构、期刊编辑、患者代表、研究人员以及普通公众在内的个人/机构对其审阅、反馈修正。

　　 指南在过去的指导方针基础之上进行了修订和更新，共计27页。（Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/533311a）（生物谷 Bioon.com）

　　3. Science：首次在体内实时观察肌肉干细胞再生受损组织初始步骤

　　在一项新的研究中，来自澳大利亚莫纳什大学澳大利亚再生医学研究所（Australian Regenerative Medicine Institute, ARMI）的研究人员首次发现证据证实当遭受损伤时如何触发受损肌肉再生或愈合。这一发现可能为改善老年人和患上肌肉萎缩症的病人的生活和甚至增强运动员肌肉恢复铺平道路。相关研究结果于2016年5月19日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Asymmetric division of clonal muscle stem cells coordinates muscle regeneration in vivo”。

　　 在这项研究中，莫纳什大学ARMI主任Peter Currie教授和他的团队利用模式生物斑马鱼研究肌肉再生。

　　 在这种模式生物斑马鱼中，研究人员着重关注成体肌肉干细胞，它们与成熟的肌纤维靠得很近。当肌纤维受损时，它们产生突出部分来捕获肌肉干细胞，将它们拉回，从而再生受损的组织。 尽管科学家们长期以来就已猜测这些干细胞在肌肉再生中发挥作用，但是它们是如何被激活和控制的仅在细胞样品中进行过充分研究，但未在模式动物体内开展过研究。如今，研究人员以斑马鱼为研究对象在动物体内开展研究。

　　 利用专门的显微镜，Currie教授和他的同事们能够实时地观察和拍摄活的肌肉组织再生，因而能够首次看到这些干细胞如何移动、作出表现和修复受损的组织。（Science, doi:10.1126/science.aad9969）

　　4. Nat Commun：干细胞疗法治疗糖尿病日渐成熟 科学家已经实现利用病人组织获得β细胞

　　最近，来自华盛顿大学医学院和哈佛大学的研究人员利用1型糖尿病病人组织形成的诱导多能干细胞分化得到具有胰岛素分泌功能的β细胞，为治疗糖尿病找到一个新的潜在方法。1型糖尿病病人自身无法合成胰岛素，因此需要常规注射胰岛素帮助控制血糖。这项最新发现表明糖尿病个体化治疗已见曙光。

　　 相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Communications上。

　　 在此项研究之前，研究人员曾经利用正常人组织形成的诱导多能干细胞分化得到β细胞，而关于是否能够利用糖尿病病人的组织得到β细胞一直存在疑问，因此在该研究中他们对这一问题进行了探究。研究人员利用糖尿病病人皮肤细胞形成的诱导多能干细胞分化得到了β细胞。这些病人组织来源的β细胞能够表达β细胞的分子标记，并且在体外和体内条件下都能对葡萄糖产生应答，同时在小鼠模型中这些β细胞可以阻止四氧嘧啶诱导的糖尿病并对抗糖尿病药物产生应答。

　　 研究人员进一步用体外疾病模型表明这些细胞能够对不同的β细胞应激形式产生应答。实验结果还表明， 1型糖尿病病人组织来源的β细胞与正常人组织来源的β细胞没有显著差别。研究人员表示还需要更多研究确保病人组织形成的β细胞不会引起肿瘤发生，目前在细胞植入达到一年时间的小鼠模型中还未观察到肿瘤形成的情况。（Nature Communications, doi:10.1038/ncomms11463）

　　5. Nature & Nat Cell Biol：首次在体外成功培养人胚胎长达13天

　　来自英国剑桥大学等机构的研究人员开发出一种允许胚胎在着床期（implantation stage，也译作植入期，即胚胎正常情形下在子宫中着床的时间）后在体外发育的新技术，从而使得他们能够首次分析受精后多达13天的人胚胎发育的关键阶段。这种技术可能有助改善体外受精（IVF）的成功率。

　　 如今，在两项新的研究（美国洛克菲勒大学研究和英国剑桥大学研究）中，两个国际小组开发出一种技术而允许他们在体外培养离开母体的人胚胎再多6天，即最多培养至胚胎发育的第13天。这项 研究是建立在剑桥大学Magdalena Zernicka-Goetz教授团队之前针对小鼠开展的的得到英国惠康基金会（Wellcome Trust）资助的研究的基础上。相关研究结果分别于2016年5月4日在线发表在 Nature期刊和Nature Cell Biology期刊上，论文标题分别为“Self-organization of the in vitro attached human embryo”和“Self-organisation of the human embryo in the absence of maternal tissues”。

　　 利用这种技术，研究人员证实在着床后早期发育期间，胚胎正常情形下发生的重组能够在合适的培养条件下在实验室得以实现。（Nature, doi:10.1038/nature17948； Nature Cell Biology, doi:10.1038/ncb3347）

　　6. Cell：八因子鸡尾酒诱导成熟血细胞变身iHSC

　　来自美国波士顿儿童医院的研究人员最近成功将小鼠的成熟血细胞重编程为具有造血功能的造血干细胞。这些"诱导造血干细胞"具备造血干细胞的功能性特征，能够像造血干细胞一样进行自我更新，同时还能够形成各种血细胞成分。相关研究结果将发表在国际学术期刊Cell上。

　　 在这项研究中，研究人员在40种不同类型的小鼠血细胞和血液祖细胞中进行了基因表达筛选，通过筛选他们找到了36个转录因子在造血干细胞中特异性表达，而在造血干细胞分化形成的其他细胞类型中不表达。

　　 通过对小鼠进行的一系列移植实验，研究人员在这36个转录因子中找到6个转录因子--Hlf，Runx1t1，Pbx1，Lmo2，Zfp37以及Prdm5，外加另外两个之前研究发现的因子--Mycn和Meis1，能够将两种血液祖细胞重编程为"诱导造血干细胞"，并且诱导效果非常强力。

　　 随后，研究人员利用病毒载体系统将全部的八种转录因子导入血液祖细胞，而这些转录因子的表达需要多西环素进行诱导。他们将这些细胞移植到受体小鼠体内，通过多西环素处理激活这些基因的表达。结果表明血液祖细胞重编程形成的"诱导造血干细胞"能够在移植小鼠体内产生所有的血细胞类型，表明这些"诱导造血干细胞"具备完整的分化能力。而将受体小鼠体内的造血干细胞收集起来移植到另外一只受体小鼠，仍然能够形成各类血细胞成分，这表明八因子鸡尾酒使"诱导造血干细胞"具备了自我更新的能力。

　　 除此之外，研究人员还证明成熟的小鼠髓细胞也可以发生这种重编程过程，形成的"诱导造血干细胞"仍然具备分化和自我更新能力。

　　7. JAAOS：评述用于治疗脊髓损伤的干细胞益处

　　干细胞疗法是一种快速演变的大有希望的脊髓损伤治疗方法。根据一篇新的发表在Journal of the American Academy of Orthopedic Surgeons（JAAOS）期刊上标题为“The Use of Cell Transplantation in Spinal Cord Injuries”的文献综述，不同类型的干细胞在恢复受损脊髓功能上存在差异，然而目前仍然没有一种理想的治疗方法，还需进一步开展临床研究。

　　 每年大约有23万美国人遭受改变人生的急性脊髓损伤。这些损伤通过脊髓中的炎性反应和细胞死亡导致神经破坏。人干细胞被认为在治疗脊髓损伤方面大有希望，这是因为它们是自我更新的人细胞，能够分化为一种或多种特异性的细胞。理想地，脊髓损伤治疗方法应会限制现存的细胞死亡、促进现存细胞生长和替换受损的细胞。

　　 论文第一作者、美国费城托马斯杰斐逊大学罗思曼学院脊髓临床研究员Gregory D. Schroeder博士说，“干细胞疗法对脊髓损伤病人而言是一种现实的希望。因在这方面开展过高质量的基础科学研究，针对人类的临床试验正在开展中。”（Journal of the American Academy of Orthopedic Surgeons, doi:10.5435/JAAOS-D-14-00375）

　　8. Sci Rep：突破！科学家利用人类皮肤细胞成功制造出生殖细胞

　　近日，刊登在国际杂志Scientific Reports上的一项研究论文中，来自西班牙的研究人员利用多个混合基因成功将人类皮肤细胞转化成了生殖细胞，这种生殖细胞最终可以发育为精子或卵细胞，研究人员希望这项研究或可帮助依赖捐精和卵细胞的夫妻重新恢复生育能力。

　　 据估计，7对夫妻中就有1对存在怀孕问题，而本文中研究者开发的这种新型的“基因复位”技术或可潜在为不孕不育的夫妻提供帮助，尽管后期还需要很长一段路要走，尤其是目前人工胚胎的开发还存在严格的法律规定，但研究者非常有信心去做好这项研究。

　　 究者指出，这项研究是受到日本研究者Shinya Yamanaka和英国研究者John Gordon的启发而进行的，研究者Shinya Yamanaka和John Gordon因此研究成果获得了2012年诺贝尔生理学及医学奖，他们发现了发育成熟的成体细胞可以被重编程形成未成熟的多能细胞，也就是说，机体的细胞可以被转变成组织中任何一种类型的细胞。

　　 诺贝尔奖评委当时表示，这项研究或为我们理解细胞和有机体的发育带来了革命性的进展和帮助，如今研究者Simon和其同事基于此得到了更加重要的研究成果；实验中，研究人员将一系列混合基因添加到皮肤细胞中，随后皮肤细胞大约用了一个月的时间转变成了生殖细胞，当这些生殖细胞发育成为精子细胞后，其并不具有受精的能力，因为后期的突变阶段需要产生一种配子细胞。

　　 研究者解释道，后期我们必须在人类机体中进行大量的测试，目的在于帮助不孕不育个体成功受孕，今年早些时候来自中国的研究人员通过研究成功利用检测管中的精细胞来使得小鼠卵细胞成功受精，随后利用该技术制造出了健康的小鼠后代，但在人类胚胎中进行类似的操作或许更加复杂一些。（Scientific Reports, doi:10.1038/srep24956）

　　9. Science & Cell子刊：丁胜突破性成果！利用特殊药物将皮肤细胞成功转化为心脏和大脑细胞

　　近日，来自格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）的科学家们利用一种组合性化学物成功将皮肤细胞转化成为心脏细胞和大脑细胞，此前对细胞重编程的工作都需要向细胞中添加额外的基因；近日刊登在国际杂志Science和Cell Stem Cell上的两篇研究论文中，研究人员就利用混合的化学物逐渐诱导皮肤细胞改变成为器官特异性的干细胞样细胞，最终发育成为心脏和大脑细胞，而这项研究发现或许就提供了一种有效可靠的方法来对细胞进行重编程并且避免相应问题的发生。

　　 研究者Ding表示，这种方法或可帮助我们为患者制造新型细胞来治疗疾病，我们希望有一天可以利用本文中的方法来治疗诸如心脏病和帕金森等人类疾病。

　　 刊登在Science上的研究论文中，研究人员利用9种化合物的混合制剂将人类皮肤细胞进行改变使其成为跳动的心脏细胞，经过反复试验，研究者通过将细胞改变成为类似多潜能干细胞的状态，最终发现了开启转化过程的最佳化合物组合模式，随后就可以在特殊的器官中诱导皮肤细胞产生多种不同类型的细胞。

　　 另一篇刊登于国际杂志Cell Stem Cell上的研究论文中，科学家们利用上述类似方法通过小鼠的皮肤细胞制造出了神经干细胞。这些混合的化合物中包含了9种分子，其中有些在上述的研究中已经使用过了，经过10天时间这些化合物就可以改变细胞的“身份”，直到所有的皮肤细胞的基因都被关闭同时神经干细胞的所有基因被开启；当将新生的神经干细胞移植入小鼠机体中后，这些干细胞就会自发发育成为三种基本类型的脑细胞：神经元、寡突细胞和星形细胞，这些神经干细胞同时还可以进行自我复制，从而帮助治疗大脑损伤或神经变性疾病。（Science, doi:10.1126/science.aaf1502； Cell Stem Cell, doi:10.1016/j.stem.2016.03.020）

　　10. Cell Rep：“亦正亦邪”的ROS影响iPSC产量

　　在国际学术期刊Cell Reports上发表的一项研究中，由休斯顿卫理公会研究所John P. Cooke博士领导的研究团队发现了影响体细胞向干细胞转化的一个新因素。

　　 诱导多能干细胞（iPSC）能够分化形成许多种体细胞类型，因此自iPSC获得成功，就被看作是治疗多种疾病的强力武器。在这项研究中，研究人员发现活性氧簇（ROS）对iPSC诱导过程中的基因重编程具有非常重要的作用。他们利用了多种方法进行iPSC的诱导，首次发现在基因重编程的早期阶段，体细胞向干细胞的转化过程始终伴随着ROS的增加。

　　 Cooke表示：“不管我们是用基因敲除的方法删除控制ROS产生的基因还是通过抗氧化剂抑制ROS产生，我们都观察到iPSC克隆形成的显著下降，而ROS过量产生则会损伤干细胞形成。这就意味着自由基的量必须控制在一定水平，iPSC才会正常形成，过多或过少都会导致重编程的关闭。”

　　 研究人员还发现随着iPSC的成熟，ROS的产生逐渐减弱，而成熟的干细胞克隆只有在低ROS水平的环境中才能够正常存活。这项工作是Cooke等人于2012年在国际学术期刊Cell上发表的一篇文章的延伸，在之前的文章中他们发现用于重编程基因导入的病毒载体并不仅仅发挥载体的作用，病毒载体在重编程过程中也发挥作用。病毒能够激活固有免疫信号造成表观遗传学变化，这种改变对于体细胞向iPSC的转化过程非常重要。（Cell Reports. doi:10.1016/j.celrep.2016.03.084 ）

　　11. Science子刊警告异体干细胞移植中抗生素的危害

　　 干细胞移植之后，患者开始重建他们T细胞，这类细胞是一种免疫系统细胞，通过识别和发动对病原体（如细菌、病毒或癌症）的攻击，保持身体的健康。但这个过程并没有那么简单，首当其冲的就是机体的排斥反应，移植物抗宿主病（GVHD）是指由移植物中的特异性淋巴细胞识别宿主抗原而发生的一种反应，这种反应不仅导致移植失败，还可以给受者造成严重后果。

　　 近期来自斯隆-凯德琳癌症纪念研究中心的研究人员指出干细胞移植患者如果服用某些抗生素会增加GVHD的严重程度，这一研究成果公布在5月18日的Science Translational Medicine杂志上。其中关键在于一些抗生素是我们经常给移植患者使用的抗生素，这项研究能告诉我们哪些抗生素危害性最大，以及为什么。

　　 如果个人的免疫系统由于白血病或者其它恶性血液疾病受到了损伤，那么就很可能需要通过捐助者造血干细胞移植进行治疗，也就是我们所说的异基因造血干细胞移植治疗（allo-HSCT）。

　　 近期的研究表明，患者肠道菌群会影响GVHD的严重程度，文章作者斯隆-凯德琳癌症纪念研究中心Robert Jenq等人由此怀疑用于保护患者的抗生素是否会引发副作用。

　　 为此，他们857例干细胞移植患者和小鼠的数据进行了回顾性审查，结果发现某些能破坏肠道微生物组的广谱抗生素会增加干细胞移植所致的并发症的风险。

　　 研究人员指出，如果使用的是不会影响“好”细菌的抗生素，就有可能机体不用发生GVHD。而一些广谱抗生素不同于抗菌活性较有限的抗生素，会增加GVHD副作用。

　　 在一些粪便样品分析中，研究人员发现广谱抗生素干扰了肠道微生物群，杀死了对机体具有保护作用的细菌。通过干细胞移植后接受不同抗生素治疗方案的小鼠试验，他们发现施用了广谱抗生素的小鼠会产生更严重的GVHD。其中的机制可能是由于广谱抗生素能刺激某些细菌的生长，后者会降解结肠腔中的保护性粘液，令肠道屏障功能遭到破坏。（Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aaf2311）

　　12. 日本批准利用人类受精卵进行基因编辑研究

　　日本政府的生物伦理机构日前批准了利用受精后的人类卵细胞进行基因修饰的基础研究。

　　 这一政策上周（4月22日）刚刚颁布，不过，目前他们仍反对利用基因修饰技术进行临床学研究。主要是基于该技术对人类可能具有未知的危害。

　　 基因修饰基础的临床试验，包括在卵细胞水平矫正遗传缺陷并将其送回子宫，这一过程中包含有众多的风险以及对后代潜在的危害，因此目前经过基因修饰的卵子还不允许直接送回子宫用于生育。

　　 生物伦理委员会同意研究者们利用该技术对受精后的人类卵子进行研究，从而找到对早期生长发育有关的基因。这对于开发治疗先天性疾病的疗法以及提高生育能力都有一定的好处。

　　 委员会同时指出，目前针对具体研究领域还需要制定详细的授权规则，如果不是必须使用人类受精卵进行研究的课题，委员会并不予批准。

　　 需要注意的是，专家们普遍认为，目前利用人类卵子进行研究以及利用基因修饰技术进行非医疗领域的研究（比如单纯改变眼睛的颜色或者增强肌肉的力量等）仍存在一定的伦理问题。