基因治疗攻克罕见病，然而却不能拯救所有此疾病的孩子

　　一次基因治疗，在给一个家庭带来欢乐的同时又会带来多少悲伤。

　　Amy Price，一位普通的美国母亲，在2011年做了没有任何母亲愿意做的事情--将生病的女儿留在公寓给人照看，自己则带着刚出生的儿子寻求能够救命的治疗。

　　Price的小儿子Giovanni如今已经6岁了，而她的大女儿Liviana的生命却永远定格在了2013年。

　　意大利米兰San Raffaele Telethon基因治疗研究所已经能够有效治愈异染性脑白质营养不良，或称为MLD，这种常染色体隐性遗传病通常会在幼年破坏孩子们的脑白质进而导致瘫痪和痴呆以及早夭。

　　虽然基因治疗已经可以治疗MLD，但是这种方法却只能应用于尚未出现症状的病人。包括Price大女儿Liviana在内的大多数患病儿童都是在症状出现之后才去诊断，而症状出现时患儿往往已经处于疾病晚期，大脑已经损伤致无法修复的程度。

　　但是有一种情况例外，那就是当一个家庭中第一个孩子已经出现MLD症状时，家长通常就会带着尚未出现症状更加年幼的孩子到医院进行疾病诊断。这种情况下，遗传和生化诊断测试便可以在症状出现之前确诊这个家庭中的MLD患儿。

　　“这是一件非常令人揪心的事，你能拯救一个孩子却不得不失去另一个。这个所有父母都不愿意做出的选择在基因治疗实验室中发生了无数次。”美国慈善机构MLD基金会主席Dean Suhr说。

　　MLD基因治疗是世界上第一个预防性基因治疗。就像疫苗一样在人们尚处于婴儿时期便加以实施，在病人两岁左右出现症状之前就能起到对疾病的预防作用。

　　意大利医生关于MLD基因治疗的论文发表在知名医学杂志《柳叶刀》上，他们9位MLD病人中的8位都通过基因治疗得到了完全治愈，已经到了学龄却没有表现出任何大脑问题。2010年在意大利对这批病人进行基因治疗的医生，如今已是哈佛医学院基因治疗专家的Alessandra Biffi认为即便如此学术界仍不能把基因治疗视为永久治愈MLD的方法，Biffi认为对这批儿童的跟踪时间过短，不足以说明问题。在Biffi论文的结尾，赫然陈列着那些无法接受治疗而将希望带给弟弟妹妹们的年长哥哥姐姐们的名字：“谨以此纪念Baily, Valentina, Carlos, Dennis, Liviana, Mustafa, Randa, 和Amany,”

　　在进行了长达30多年的摸索与失败之后，基因治疗正在慢慢实现着从理论到实践的飞跃。今年，全球第一个针对免疫缺陷疾病的治疗性基因治疗已经在欧洲得到了成功实施。这个与MLD基因治疗一道被开发与意大利米兰的基因治疗技术ZL目前已经被英国生物制药巨鳄GSK购买，GSK目前则正在筹备这几种基因治疗技术的商业化事宜。通过将正确基因导入细胞，基因治疗有望一劳永逸地治愈诸多毁灭性疾病，具有无可估量的市场前景。GSK副总裁，MLD项目主管Andrew Shenker认为基因与细胞治疗在未来会像今天的吃药和输液一样重要。

　　而同父同母的兄弟姐妹具有遗传一致性，对于诸如MLD等单基因遗传病的研究更加具有重要意义。

　　虽然不少儿童已经接受的MLD基因治疗，GSK还是希望在有效数据充分积累后的2017年进行MLD基因治疗技术审批。

　　Price至今还清晰地记得2010年的那个早晨，她注意到女儿Liviana绊倒后以一个奇怪的角度弯曲着右腿。后来，这个3岁的小女孩就开始不断地打寒颤。Price在她的博客中记下了女儿身上发生的每一件事：Liviana不再走路的那天、女儿最后叫妈妈的那天和女儿最后一次放声大笑。

　　开始，Price和丈夫Brad并不知道自己是ARSA缺陷基因携带者。他们的女儿Liviana同时遗传了两条错误基因所在的染色体，细胞内缺失硫脂酶，导致硫脂化合物沉积于神经组织并破坏了神经之间的连接。

　　这种疾病非常罕见，全球每年大约只有5万新生儿患有该疾病。但是因为父母双方都是缺陷基因携带者，Price孩子的MLD发病率却高达25%。当Price知道第二个孩子Giovanni也同时遗传了两个缺陷基因时几乎是崩溃的。还好意大利的研究人员通过基因治疗治好了Giovanni。

　　“如果没有Liviana我们根本不会知道Giovanni也会患上MLD。”Price说，“Liviana用生命拯救的自己的弟弟。”

　　接受基因治疗的儿童必须注射一定剂量的白消安，这种化疗药物会破坏他们绝大多数的骨髓。这时，医生就可以将之前通过病毒载体插入正常ARSA基因的预留骨髓重新植入MLD患儿体内。正常的骨髓干细胞回到MLD患儿体内后会转移至患儿大脑并分化成为专门的神经胶质细胞，制造ARSA酶来分解患儿神经细胞中的硫脂化合物。

　　通常情况下，MLD患儿的父母都会迫不及待地带着他们的孩子参与MLD基因治疗实验，即使是在患儿已经出现症状的情况下。即便如此，一些情况下Biffi医生仍然会拒绝对一些MLD晚期患儿进行基因治疗。这些意大利医生认为越早对患儿进行基因治疗，治疗效果就会相对更好。该基因治疗项目的首席医官Allessandro Aiuti认为MLD应该被加入新生儿罕见病筛查列表，让MLD患儿的病情能在第一时间得到确诊并进行基因治疗。同样这种策略也可以用于其它遗传学罕少见病，将基因治疗作为一种疫苗在患者病情尚未出现时便加以干预。

　　同样，来自于美国华盛顿州的另一个独立研究团队5月份刊登的论文也表示MLD筛查应该被列新生儿罕少见病筛查列表中。在美国，只要采集一滴新生儿血样便可以检测30-50种代谢疾病，这种廉价的公共健康检测并不属于DNA检测，而只要测量婴儿血液中硫脂水平，就能在一定程度上起到对MLD的诊断作用。然而目前这种常规生化血检对MLD诊断的精确度却没能得到有效阐明。这便是该华盛顿团队的研究结果。

　　而对于患儿家长Prices来说，虽然慈善机构承担了Giovanni的治疗费用，但是每年两次去意大利进行后续治疗的费用也给这位母亲带来了极大的压力。因为拒绝流产，Prices在后来怀孕的过程中也拒绝了产前基因检测。现在，除了Giovanni之外Prices又多了4个孩子。她在2014年怀上了三胞胎。三胞胎中的Cecilia遗传了MLD基因并在出生九9个月后成功的完成了MLD基因治疗。现在，Cecilia已经两岁了。

　　Giovanni现在已经6岁了，而他的姐姐Liviana在5岁时便死于MLD。在Giovanni脑中，姐姐Liviana还是他那个幼年时“最好的朋友。”当她生病的时候，Giovanni把玩具放在姐姐里的手里，及时姐姐永远也不能跟他一起玩。Prices并没有把去意大利的原因告诉Giovanni，她还并不想让6岁的儿子知道自己曾经跟姐姐患有一样的疾病。

　　基因治疗真的修复了这个家庭吗？没有人能给出确切答案。Cecilia确实已经得到治愈。他哥哥Giovanni的血检和IQ测试结果也一切正常。Giovanni喜欢好看的衣服和牛仔靴。但是他们的妈妈Price仍然会担心她孩子们每一次喊的疼和每一次的绊倒都会成为MLD发病的开始。“我不想说我认为MLD是否还会降临我的家庭。”Price说，“我不想再给自己带来厄运。”