著名院士Nature聚焦癌症免疫治疗

　　 尽管阻断抑制性PD-1信号通路的癌症免疫治疗药物已在一些临床试验中取得成功，且现已获得FDA批准用于治疗黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。却仍然有许多患者的肿瘤对这些药物不产生反应。

　　来自埃默里大学疫苗中心的科学家们现在揭示出了，可辨别出被PD-1阻断剂重激活时醒来的T细胞亚群的一些分子特征。

　　研究人员希望他们的研究发现对于优化PD-1靶向药物治疗具有价值。这些实验是在慢性病毒感染小鼠身上完成，研究人员在这一系统中首先发现了T细胞疲竭及PD-1的免疫刹车功能。

　　这项研究的结果在线发布在8月2日的《自然》（Nature）杂志上。

　　论文的资深作者是国际著名病毒免疫学家、美国科学院院士、埃默里大学疫苗中心主任Rafi Ahmed教授。

　　Ahmed长期致力于记忆性T细胞的分化，T细胞及B细胞的抗病毒免疫机制的研究。论文的第一作者是博士后研究人员Sejin Im。

　　PD-1阻断剂如nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab是称作为检查点抑制剂的一类药物的组成部分，许多的癌症研究人员现在都在试图找出如何组合它们和其他类型的药物来增强检查点抑制剂的活性。

　　Ahmed说：“如果我们更多地认识解除PD-1抑制后扩增T细胞上的标记物，有可能促成合理设计出一些组合疗法。”

　　十多年前，Ahmed和同事们证实慢性病毒感染小鼠的免疫系统充满了失活的“精疲力竭”的抗病毒T细胞。这些细胞显示高水平的PD-1，如果阻断PD-1与其他细胞上PD-L1之间的互作就可以恢复T细胞的抗病毒活性。

　　在当前的论文中，作者们证实疲惫的抗病毒T细胞可以分为两组：一组在给予病毒感染小鼠PD-1阻断抗体时经历了爆发性增殖，另一组则缺乏增殖能力。

　　甚至在导入PD-1阻断抗体之前，可扩增的病毒特异性T细胞群也在以缓慢的速度分裂。这些细胞只存在于淋巴器官（淋巴结和脾脏）的T细胞区中，没有在全身循环。在阻断PD-1后，这些细胞分裂并分化为效应器样细胞迁移到感染组织处。

　　Ahmed说：“如果你将慢性病毒感染或癌症想象为一场战争，可扩增的T细胞未处在战斗的激烈部分。但它们多多少少参与了其中。就像它们一直在庇护所中等待，准备做出回应。”

　　研究人员还证实，一种叫做TCF1的基因对于小鼠体内PD-1反应T细胞的生成和维持极为重要。在内部和外部，PD-1反应细胞都具有与记忆T细胞或干细胞样细胞相似的一些分子特征，而非反应性T细胞更加终末分化。

　　作者们将这些PD-1反应T细胞表面的一些共刺激分子和受体进行了编目分类，它们有可能成为药物靶点。

　　与埃默里大学Winship癌症研究所的研究人员合作，Ahmed实验室正在癌症患者体内寻找具有相似特征的免疫细胞。Ahmed说，或许有可能发现这组可恢复活力的T细胞与肿瘤有接触，或许更有可能存在于附近的淋巴结中。

　　免疫系统的细胞可根据免疫反应过程中的功能及需要改变代谢。德国马克思普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的研究人员正在搜寻导致这些代谢改变的信号，他们现在证实了线粒体的结构对于调控免疫细胞的代谢至关重要。此外，这项研究还描述了可以调整线粒体的形状来提高免疫细胞识别及破坏肿瘤细胞的能力。这些研究结果发布在2016年6月9日的Cell杂志上。

　　来自荷兰癌症研究所和挪威奥斯陆大学医院的研究人员证实，即便某人的免疫细胞不能识别和对抗自身的肿瘤，其他人的免疫细胞或许可以做到这一点，这标志着癌症免疫疗法迈出了新的一步。他们的原理验证研究发布在2016年5月19日的Science杂志上。

　　Dana-Farber癌症研究所的科学家们在PNAS上的一项研究中报告称，针对某些免疫系统细胞双重特性的基础研究，为开发出一种新的癌症免疫疗法，避开与其他方法相关的一些缺点打好了基础。这种新方法可通过改变散布于肿瘤的一些关键免疫系统细胞的身份，来发动对肿瘤的免疫系统攻击。调节性T(Treg)细胞通常会阻止它们好斗的表亲效应T（Teff)细胞攻击肿瘤。研究人员证实除去Tregs中的一个关键蛋白可使得Tregs失稳定而变成Teffs，参与破坏肿瘤。