上生科院揭示DNA去甲基化酶TET3调控I型干扰素表达新机制

　　7月14日，国际学术期刊《细胞-报告》（Cell Reports）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组的最新研究成果：TET3 inhibits type I IFN production independent of DNA demethylation。该工作揭示DNA去甲基化酶TET3以一种新型的作用机制，阴性调控巨噬细胞产生I型干扰素，进而影响宿主清除病毒的能力。

　　I型干扰素是免疫系统抵抗病原微生物感染的重要细胞因子。在急性病毒感染过程中，I型干扰素通过直接或者间接诱导干扰素激活的相关基因，抑制病毒的复制和传播。此外，I型干扰素也能参与调控自身免疫性疾病，例如IFN-β是有效的治疗多发性硬化的药物，但是系统性红斑狼疮的发生发展与I型干扰素有密不可分的关系。因此精准地调控I型干扰素的表达对于机体稳态的维持非常重要。

　　王红艳研究组致力于寻找调控I型干扰素表达的新型重要基因。在王红艳的指导下，博士生薛晟杰、刘畅等发现巨噬细胞表达DNA去甲基化酶TET3的水平比同家族其他成员（TET1与TET2）更高。在病毒感染巨噬细胞时，TET3抑制了TLR3通路、RIG-I/MDA-5等信号通路介导的I型干扰素的产生。此抑制功能不依赖于TET3的去甲基化酶活，而是通过招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1和转录抑制因子SIN3A，并结合Ifnb1的启动子区域，降低Ifnb1的转录活性，抑制Ifnb1的表达。该研究揭示了TET3作为信号传导分子调控基因表达的新型机制，有助于深入了解表观遗传调控基因精准调控I型干扰素表达的功能。

　　 该研究工作的合作者包括上海生科院生化与细胞所研究员徐国良与孙兵。该工作得到了科技部、自然科学基金委、中科院研究经费的支持。该工作的数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心动物实验技术平台、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台和化学生物学技术平台的支持。

TET3表达调控I型干扰素示意图。巨噬细胞受病毒感染后，下调TET3表达。TET3通过招募转录抑制因子HDAC1和SIN3A至Ifnb1启动子上，抑制干扰素的表达。在TET3缺失的巨噬细胞中，HDAC1与SIN3A结合到Ifnb1启动子的能力受限，进而导致干扰素和干扰素诱导的基因的表达水平增高。