中科院PI接连发表Nature、Nature综述文章

　　中科院“百人计划”，国家杰出青年基金获得者许琛琦研究员主要从事淋巴细胞与疾病等领域的研究，今年其研究组在Nature杂志上发文，通过调节T淋巴细胞胆固醇代谢可以提高细胞膜胆固醇水平，从而促进T淋巴细胞对肿瘤的杀伤，由此发展了一种新的肿瘤免疫治疗方法。同时近期许琛琦研究员也受邀在Nature Reviews Immunology撰写综述论文。

　　细胞膜是一种将细胞内容物与细胞外环境隔离的重要细胞结构，同时细胞膜也负责细胞与环境的信息、物质与能量的交换，为细胞维持正常的生理状态和发挥相应的生理功能提供了重要的基础。细胞膜上的脂质分子种类复杂繁多，随着近些年来脂质组学和成像技术的发展，我们对于细胞膜上脂质分子动态性的理解在不断地加深。细胞膜上的脂质分子可以通过多种方式调控T淋巴细胞的信号传导，并且一种脂质分子往往有多种调控功能。值得一提的是，近期研究表明可以通过调节细胞膜上的脂质分子含量来改变T淋巴细胞的活性状态从而治疗肿瘤和自身免疫疾病，代表了一种新的治疗思路。

　　许琛琦研究员长期致力于T淋巴细胞与疾病的研究。前期研究发现酸性磷脂可以在静息态的T淋巴细胞中屏蔽TCR的功能位点，从而保证细胞不会自动活化（Cell，2008）；而钙离子可以在活化的T淋巴细胞中通过影响酸性磷脂的带电性来解除TCR的屏蔽，从而放大了TCR的活化信号并由此提高T淋巴细胞对抗原的敏感性（Nature，2013）。另外通过合作研究发现酸性磷脂与钙离子也能调控BCR的活化（Nature Communication，2015）。近期发现通过调节T淋巴细胞胆固醇代谢可以提高细胞膜胆固醇水平，从而促进T淋巴细胞对肿瘤的杀伤，由此发展了一种新的肿瘤免疫治疗方法（Nature，2016）。

　　此前，其研究组发现“代谢检查点”可以调控T细胞的抗肿瘤活性，鉴定了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶ACAT1以及相应的小分子药物前体，为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。

　　他们发现T细胞代谢通路中的胆固醇酯化酶ACAT1是一个很好的调控靶点，抑制ACAT1的活性可以大大提高CD8+T细胞(又名杀伤性T细胞)的抗肿瘤功能。因为ACAT1被抑制后，杀伤性T细胞膜上的游离胆固醇水平提高，从而让T细胞肿瘤抗原免疫应答变得更加高效。同时，科研人员还利用ACAT1的小分子抑制剂avasimibe在小鼠模型中治疗肿瘤，发现该抑制剂具有很好的抗肿瘤效应；并且avasimibe与现有的肿瘤免疫治疗临床药物anti-PD-1联用后效果更佳。该项研究开辟了肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域，证明细胞代谢对肿瘤免疫应答起到了关键作用，同时发现ACAT1这一新的药物靶点，揭示ACAT1小分子抑制剂的应用前景，为肿瘤免疫治疗提供了新思路与新方法。

　　（生物通：万纹）

　　作者简介：

　　许琛琦

　　 研究员，研究组长，博士生导师，所长助理

　　1994-1998年，华东师范大学生物化学专业，理学学士；1998-2001，华东师范大学与中科院生化所联合培养理学硕士；2001-2004年，中科院生物化学与细胞生物学研究所，理学博士。2004年赴美国哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所从事免疫学研究，先后为博士后(受美国关节炎基金会资助)，instructor。2009年11月回生化与细胞所工作，担任研究员，研究组长，现任所长助理。2005年获上海市科技进步一等奖，2010年入选中科院“百人计划”，2014年获得国家杰出青年基金资助，2015年入国家“万人计划”青年拔尖人才及上海市科委优秀学术带头人计划。

　　 研究方向：淋巴细胞与疾病

　　 研究工作：

　　免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，它能够区分“自身”和“非自身”，并通过清除“非自身物质”来保护机体。免疫系统可以分为固有免疫和适应性免疫。固有免疫系统在低等动物中就开始出现，可以识别病原体所携带的特殊模式以及体内的危险信号，从而迅速地做出免疫反应。适应性免疫系统是高等动物逐渐进化出的特殊功能系统，最大的特点是能够针对不同的抗原做出特异性的免疫反应；同时具有记忆功能，在受到病原体再次侵犯的时候能够迅速地做出有效反应，清除病原体，这一功能正是疫苗设计的基础。适应性免疫反应的关键步骤是T淋巴细胞识别外来的抗原，让T淋巴细胞分化成不同的效应细胞，从而指挥整个免疫系统协同作战来消灭病原体或肿瘤细胞。我们课题组对T淋巴细胞介导的抗原免疫应答过程及其功能有着长期的兴趣，主要从以下两个方面来开展研究。

　　1. T淋巴细胞活化机制

　　T淋巴细胞识别抗原主要是通过其细胞表面的抗原受体-T细胞受体（T-cell Receptor，TCR）来实现的。每个T淋巴细胞理论上表达不一样的TCR，这些TCR能各自识别不同的抗原，这样就保证了机体内贮备了一个TCR库，可以应对外界环境中各种危险的病原体。TCR的最大的特点是能够分辨不同的抗原，这包括两个层面：1）TCR对自身的抗原不敏感，而只被外来的抗原活化；2）TCR可以根据不同的外来抗原刺激，做出不同的免疫反应。但是这其中的分子机制尚未阐明。针对这个T淋巴细胞的抗原免疫应答这一基础的免疫学问题，我们课题组从TCR被抗原刺激后的活化机制入手，已经做了一系列的研究。

　　TCR的活化主要由其胞内区的酪氨酸磷酸化来调控。我们发现TCR胞内区的酪氨酸磷酸化受细胞质膜中的酸性磷脂调控。在TCR未识别抗原前，其酪氨酸信号模体（ITAM）与酸性磷脂结合从而插入到膜脂双层中，处于被“屏蔽”的状态（图1A； Xu et al, 2008, Cell）。而在T细胞被抗原活化后，我们发现TCR周围的钙离子浓度迅速上升，这些二价阳离子可以通过静电相互作用与酸性磷脂结合，从而打破ITAM与脂质之间的静电相互作用，帮助ITAM磷酸化，并最终扩大TCR的激活信号，提高T淋巴细胞对抗原的敏感性（Shi et al, 2013, Nature）。下一个关键的科学问题是初始的抗原刺激如何直接引发TCR的活化并决定T淋巴细胞的命运，我们正在利用一系列的免疫学、生物化学和生物物理学手段来研究这一问题。

　　2. T淋巴细胞在疾病中的作用

　　 健康的机体具有良好的免疫系统功能，能正常地清除病原体以及肿瘤细胞，而免疫系统功能的异常会引发多种疾病。越来越多的研究发现，免疫系统在肿瘤的监控和杀伤中起至关重要的作用。CD8+ T细胞（又名杀伤性T细胞）是适应性免疫应答的一种细胞。通过细胞表面的T细胞受体（TCR），CD8+ T细胞可以识别肿瘤细胞并直接向肿瘤细胞定向分泌内含穿孔素、颗粒酶等的细胞杀伤颗粒，杀死肿瘤细胞。肿瘤组织中的CD8+ T细胞浸润水平也和肿瘤发展及治疗预后呈现显著相关性。但是肿瘤微环境常常是免疫抑制的。肿瘤可以通过破坏抗原提呈，或者上调T细胞抑制性受体通路逃避免疫系统的监控和杀伤。例如CTLA-4和PD-1这两类抑制型受体在T淋巴细胞表面的高表达会极大地抑制T淋巴细胞的功能。目前针对这两个受体的抗体药物已经进入临床试验，对黑色素瘤等多种肿瘤显示了很好的治疗效果。肿瘤的免疫治疗被誉为是继手术、放疗、化疗以后的第四种治疗方法，具有高响应率、特异性等诸多优点，前景广被看好。然而这些治疗方法也面临诸多问题，如细胞因子风暴、治疗个体化差异大以及复发性疾病等，因此亟需发展新的肿瘤免疫治疗方法或肿瘤免疫联合治疗方法让更多的病人受益。

　　 胆固醇是细胞膜脂质的重要组成成分，也是T细胞能够迅速增殖的物质基础之一。细胞内的胆固醇既可以从细胞外吸收来，也可以通过细胞内自身合成。正常状态下，细胞还会通过胆固醇酯化把游离胆固醇储存起来，或通过外排途径排出细胞外。我们发现T细胞的胆固醇酯化酶ACAT1是一个很好的调控靶点。ACAT1被抑制后，杀伤性T细胞膜上的游离胆固醇水平提高，TCR成簇化及活化信号增强，T细胞更快形成成熟的免疫突触，T细胞肿瘤抗原免疫应答变得更加高效。ACAT1的小分子抑制剂avasimibe在小鼠模型中具有很好的抗肿瘤效果。avasimibe和免疫检查点抗体药物anti-PD-1联合后的抗肿瘤效果更佳，提示这个药物也许可以和现有的肿瘤免疫疗法进行联合治疗。