生物通报道：NLRP3炎性体在宿主防御病原微生物的过程中，发挥不可或缺的作用，它的异常可能导致多种炎症性疾病。NLRP3蛋白表达是炎性体激活的一个决定步骤，因此它的表达必须严格控制，以维持免疫稳态和避免有害的影响。然而，NLRP3表达是如何被调控的，仍然是未知的。12月8日在《Nature Communications》发表的一项研究中，来自山东大学医学院以及山东省医学科学院的研究人员，将E3泛素连接酶TRIM31确定为NLRP3炎性体的一个反馈抑制器。TRIM31直接与NLRP3结合，促进K48-连接的多聚泛素化和NLRP3的蛋白酶体降解。这项研究的通讯作者是山东大学医学院的赵伟教授和高成江教授。
NLRP3炎性体是一个多蛋白平台，包括NLRP3、ASC、Caspase-1，并在病原体的宿主防御中起着重要的作用。炎性体复合物的装配，是由来自微生物感染和内源性“危险信号”的刺激物触发的。然后炎性体复合物作为半胱氨酸蛋白酶caspase-1活化的平台，caspase-1将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为成熟的IL-1β和IL-18。NLRP3炎性体与各种疾病有关，如痛风、自身免疫性疾病，动脉粥样硬化，肥胖和2型糖尿病。因此，NLRP3炎性体活性必须严格控制，才能维持免疫稳态和避免有害的影响。
NLRP3表达水平是炎性体激活的一个限制性步骤。在静息的巨噬细胞中，NLRP3的蛋白水平相对较低，因此NLRP3炎性体组装是难以诱导的。由TLR配体许可的NLRP3蛋白表达诱导，可允许各自的NLRP3激活剂（信号2）触发Caspase-1切割。因此，NLRP3水平的调节，提供了一种有趣的机制，来改变免疫细胞的炎症潜力。到目前为止，NLRP3表达的负调控机制已经得以确立。例如，该研究小组报道称，芳香烃受体可以结合NLRP3启动子并在转录水平上抑制其表达。miR-223通过NLRP3 的3′非编码区内一个保守的结合位点，可抑制NLRP3 mRNA的表达。
自噬-溶酶体途径和泛素-蛋白酶体通路，是哺乳动物细胞中广泛存在的两种主要的蛋白质降解系统，它提供了特异性并调节天然免疫反应的强度。据报道，自噬依赖的降解参与NLRP3表达的调控。例如，2型纤溶酶原激活物抑制物可以一种自噬依赖性的方式促进NLRP3降解。多巴胺D1受体（DRD1）信号通路可通过E3泛素连接酶促进NLRP3泛素化，从而导致自噬介导的NLRP3降解。然而，泛素蛋白酶体通路是否也参与NLRP3蛋白表达的调控，仍是未知的。
TRIM家族蛋白，可通过泛素-蛋白酶体途径促进它们各自底物的降解，而参与先天免疫反应的负调控。TRIM31是TRIM蛋白家族的一个成员，它是在主要组织相容性复合体（MHC）I类区域中编码的。几个TRIM家庭成员（包括TRIM31，TRIM40，TRIM10，TRIM15，TRIM26和TRIM39）被组织在一个紧密的集群内。大多数上述的TRIM家族成员在先天免疫反应中具有重要的调节作用。然而，TRIM31的生物学功能，尤其是在先天性免疫反应中的生物学功能，仍然是未知的。
在这项研究中，研究人员描述了一种机制，通过这种机制TRIM31负向调节着NLRP3炎性体的活性。TRIM31可以直接结合NLRP3，进而促进K48-连接的多聚泛素化以及NLRP3在休眠和活化巨噬细胞中的蛋白酶体降解。TRIM31被确定为NLRP3表达的一种生理抑制因子，对于“生理条件下NLRP3炎性体激活的限制”提供了一个解释。与此一致，TRIM31缺乏可在体内促进NLRP3炎性体的活化，增强IL-1β分泌，从而加重alum诱导的腹膜炎。另一方面，TRIM31缺乏可通过促进NLRP3炎性体活化，抑制葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎的严重程度。因此，TRIM31可能是NLRP3相关综合征（包括自身炎症性疾病和自身免疫性疾病）的一个潜在治疗靶点。
（生物通：王英）
注：赵伟，教授，博士生导师；国家优秀青年基金获得者；山东省杰出青年基金获得者；山东大学齐鲁(仲英)青年学者。长期致力于抗病毒天然免疫调控的研究工作，发现了多个参与抗病毒免疫反应调控的宿主因子并阐明了它们的作用机制。以病毒与宿主相互作用为切入点, 进一步揭示和丰富了抗病毒固有免疫信号通路调节网络；通过发现这些病毒宿主相互作用的关键节点分子，可为抗病毒药物研制提供新的潜在靶点。近5年，作为通讯或第一作者在J.Exp.Med.、Nat. Commun、PNAS、J.Immunol.等杂志发表研究论文16篇。
高成江，1991年考入山东大学生物系并获学士学位，1995考入中国科学院上海植物生理研究所攻读博士学位，2001年赴美国加州大学戴维斯分校做博士后研究，2002年至2007年任美国杜克大学医学院Research Associate。现任山东大学医学院免疫学研究所副所长，博士生导师。主要从事真核基因的转录表达调控机制和蛋白的翻译后修饰机制研究，首次对生理条件下一氧化氮所修饰的蛋白质进行了蛋白组学研究。发表SCI收录论文19篇，其中第一作者8篇。
