Science特刊！钦伦秀教授：精准肿瘤学的挑战和前景

　　精准肿瘤学的目标是选择最有可能受益于药物或其他治疗方式的具有共同生物学基础的患者群体。它包括精准预防（癌症风险检测和预防性干预），精准诊断（早期检测和诊断，分子分型）和精准治疗（分子靶向治疗，预后监测以及精准手术）。但是，在精准肿瘤学成为常规临床实践之前，仍需克服许多挑战。

　　肿瘤细胞分子谱的研究进展引领着癌症治疗进入一个新的时代，其中建立的临床病理指标以及分子谱都被应用于精确地针对每个患者的需求创建诊断、预后和治疗策略——术语称为“精准医学”。肿瘤学可能是提升精准医学近期影响的最好选择。因为癌症是一种基因组疾病。

　　精准肿瘤学的影响

　　在狭义上，精准肿瘤学旨在基于组学数据（例如基因组学，蛋白质组学和代谢组学分析）和组织病理学来了解肿瘤类型，阶段和分期，从而进行个体化治疗。此外，基于影像学、细胞学、病理学以及分子图谱分析的精准手术也是精准肿瘤学的重要组成部分。

　　对于具有显著遗传易感性的家族性癌症，通过对特定遗传标记的检测可以确认是否为患癌高风险人群。在这些情况下，预防性干预是降低癌症风险的最有效策略，例如携带BRCA 1/2突变的患者的双侧预防性乳房切除术和卵巢切除术。除了预防性外科手术外，还可以考虑化学预防。

　　预测手术治疗转移性复发的风险是一个要重要的考虑因素。许多实体恶性肿瘤中转移风险的标志基因都已经被确定。一些基于RNA表达的多基因panel的检测可用于预测复发，并且能够确定哪些辅助疗法可以降低复发的风险。

　　在考虑哪些患者进行靶向治疗以及有效治疗策略的监测时，肿瘤标志物十分关键。它们可以通过监测疾病进展和疗效，鉴别疾病阶段和亚型，以及预后来提高临床诊断的准确性。

　　过去的十年中，一些新的稳定的靶向治疗药物逐渐被发现。血管生成抑制剂是一类旨在针对肿瘤减缓心血管生长的药物，已被证明对许多晚期和侵袭性癌症的成功治疗具有重要作用。最近，靶向免疫检查点（例如PD-1 / PD-L1途径）已经在临床试验中显示出对晚期黑素瘤，肾和肺癌有一定效果。

　　判断预后的生物标志物可用于评估靶向治疗对于患者的疗效，对于治疗决策有着显著影响。乳腺癌患者HER2基因扩增表明曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗可能对其有效果。此外，EGFR激酶结构域中的突变预测了肺癌患者对厄洛替尼或吉非替尼治疗的敏感性； 相反，KRAS基因中的突变预示着肺癌患者不会对这类抑制剂起反应。

　　精准医疗理念应用于精准手术的新型范例也已经出现，其特征在于优化疗效实现手术的安全性和最小的侵入性。除了使用影像学评估、细胞学和病理学描述来评估术前和术中肿瘤侵入周围组织的程度，其他新型技术最新也得到了应用，包括射频光谱，光学相干断层扫描（OCT）和分子切缘分析（例如，使用iKnife的分子图谱）。这些模式组合提供了检测癌症扩散的理想手段。

　　精准肿瘤学的挑战

　　不同个体之间以及同一个体中的不同肿瘤之间的遗传异质性是精准肿瘤学成为有力技术的主要原因。应用精准肿瘤学的主要挑战包括理解和表征原发性肿瘤内和其转移灶中的遗传异质性。在肿瘤进展期，肿瘤细胞具有较强的可塑性，导致了表型的不断变化。每个患者的癌症基因型的发展也不一样。癌细胞的可塑性和它们随时间增加的新的遗传突变能力是精准癌症治疗中最具挑战的问题之一：一个癌症患者需要针对多少个靶点进行治疗？

　　癌症是具有多种遗传突变可能性的复杂疾病。分子水平上的深入理解已经开始影响癌症的风险评估，诊断手段和治疗策略，包括增加使用小分子药物和设计用于抵抗特异性分子驱动因子影响的抗体。识别驱动癌症发展和生长的遗传变异是精准肿瘤学的核心，它使得针对肿瘤的遗传变异进行治疗成为可能。最近，大量的癌症基因组学研究提供了对癌症的潜在生物学特征的描述，包括癌症生物标志物和治疗靶标以及致癌因子的鉴定。这些研究结果对肿瘤的精准诊疗有着重要的影响。

　　精准肿瘤学中的一个主要问题是需要对遗传和基因组分析进行严格的质控，这些分析必须是经过验证的、标准化的、可重复的。目前，遗传和基因组分析技术对于常规临床实践来说太复杂，生物信息学和分析工具还不够精确。在广泛应用于临床前，这些技术还需要不断改进。

　　另一个挑战是识别正在导致患者癌变的遗传突变，以及参与特定信号传导途径的基因或蛋白质产物是否适于治疗性干预。此外，发生对肿瘤免疫/炎症反应的微环境在癌症进展和治疗的成败中也发挥着关键作用。

　　癌症基因组学及其在临床中的应用存在显着差异。在大规模基因组测序下，也只有肿瘤类型和大小等少量的临床数据是可用的。临床数据的准确性是有限的，并且常常缺少关键的临床信息，例如诊断时的肿瘤分期，肿瘤分级，组织类型，复发类型和存活时间等。因此，肿瘤学家，病理学家和放射科医生，以及内科，外科和肿瘤放射治疗专家之间需要更好的协作。同时，将基因组临床研究的数据标准化，更易于清晰的与患者就诊记录进行相互参考。

　　据估计，每个癌症患者存在5-6个遗传突变位点，但对于不同个体和不同肿瘤存在着差异。基因突变的类型和数量的复杂性可能是精准肿瘤学研究的一大障碍。基于单个基因的靶向治疗是否足以攻克癌症这种复杂的疾病一直饱受质疑；针对单基因突变的疗效几乎总是短暂的。我们目前还不知道有多少驱动基因是需要通过同时或者连续的靶向治疗才能清除癌细胞。鸡尾酒疗法是一种提高疗效的治疗方式，但对于临床提出了更大的挑战：哪些遗传突变或途径是需要靶向治疗的，以及如何避免对正常细胞的毒害？

　　此外，有广泛的证据表明癌细胞可以适应和逃避靶向药物，还可以通过突变的目标基因或通过激活代偿途径绕过药物的抑制作用。然而，这些理论中很少被充分表征或在临床中应用以抵抗耐药性。此外，微环境在药物敏感性中的作用仍是进一步探索的主题。

　　随着癌症基因组学的发展，科研工作者开始筛选和鉴定用于早期检测和诊断，分子分型和癌症预后的疾病相关和/或特异性的遗传改变（生物标志物）。尽管已经发现了一些基因或分子标记，但是只有少数的癌症患者能够在监测反应和肿瘤复发中受益于这些生物标志物。如何选择可能对特异性靶向治疗有疗效的癌症患者仍受制于遗传和分子生物标志物的缺乏。

　　总结

　　虽然基因组测序是精准肿瘤学的一个重要方面，但是还有包括预防、诊断和治疗等更多的领域。精准肿瘤学的到来并不意味着循证医学的结束。相反，我们期待着精准肿瘤学能带来更好的临床试验的设计，完善的临床诊断和更精确的治疗。

　　综上所述，精准肿瘤学的目标是选择最有可能受益于靶向治疗或其他治疗方式的具有共同生物学基础的患者群体。我们有必要在分子水平上了解癌症对于精准肿瘤学的实效，并使其成为常规临床决策和实践中标准化，有价值的部分。