Science特刊：中国专家眼里的“胃癌”精准治疗

　　2015年预计超过50万中国人死于胃癌，因此迫切需要实现胃癌的早期诊断和准确分型，迫切需要新的、个性化的、能有效控制胃癌的治疗方案。美国登月计划正在探索癌症新的治疗方案，中国精准医学抗癌战争也在如火如荼进行着。

　　尽管胃癌的的发病率和死亡率在过去几十年持续下降，但胃癌仍然是全球第五大最常见的恶性肿瘤，其死亡率居癌症死亡的第三位。2012年全球预计有100万新发病例和72.3万死亡病例，其中中国占了一半。由于人口老龄化、环境问题（如空气污染）和生活方式（如慢性感染、吸烟、饮酒、缺乏锻炼和高热量饮食）等问题，中国癌症死亡率下降缓慢。据全国范围的调查，2015年新增胃癌67.9万例，死亡49.8万例，胃癌已经成为国内继肺癌之后排名第二的致死癌种。下面，我们总结一下目前胃癌相关的公共卫生状况、治疗方案以及国内和相关政策。

　　胃癌的解剖学、组织学和分子分型

　　我们基于解剖学和组织学建立起了胃癌分类，在临床中被广泛接受的是Laurén分类，其将胃癌分为三种亚型：肠型（分化良好，占总胃癌患者的74％），弥漫型（未分化，占16％）和其他（10％）。 肠型较其他亚型预后好。

　　然而，单独的组织学分类在选择最佳化疗方案时所能提供的指导有限。

　　随着肿瘤遗传学和基因组测序技术的进步，多项研究已经表明胃癌的分子分型用于个性化治疗时显现出较大优势。 2014年癌症基因组图谱（TCGA）项目对295例原发性胃腺癌的基因分型、表观遗传学、蛋白质组学和组织学特征的综合分析，引入了胃癌的新分子分型（如下表），该分子分型更有利于癌症的个性化治疗。

　　中国胃癌精准医疗现状

　　2015年3月，中国科学技术部推出了全国精准医疗计划，预计在未来15年（2016-2030）投资9.2亿美元，短期目标是在前5年（2016-2020）将精准医学作为复杂的疾病（如癌症、代谢疾病、心血管和脑血管疾病）的标准治疗。最终目标是提高疾病的诊断水平，并发展基于转化医学进步的靶向治疗，从而更好的实施公共卫生管理。 共有20家顶级公立医院和第三方医学实验室做为试点中心通过高通量测序鉴定新的生物标志物，最终提供更准确的诊断和指导后续治疗。这项大规模人群研究有助于收集大数据，从而开发新的治疗策略。

　　目前，在东亚区域，新辅助化疗和术后化疗被认为是晚期胃癌D2淋巴结切除后的标准疗法，一些检测结果可用于预测化疗的敏感性、毒性及预后。为了进一步规范治疗标准，2015年年底中国成立了精准医学临床研究和应用联盟，专注于临床药物的基因组学研究。 另外“中国精准药物手册“即将发布，该手册内收录了PharmGKB数据库中的110种药物，详细列明了临床应用时的基因检测的标准，其中包含了胃癌的检测流程。

　　在多个基因组研究的基础上，中国建立了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性的转移性和局部晚期胃癌的分子分型标准。2012年CFDA批准的曲妥珠单抗是中国目前唯一一个治疗HER2阳性胃癌的靶向药物。中国胃癌患者有13％-16％为HER2基因扩增和蛋白质过表达，其中肠亚型比率较高。曲妥珠单抗可能更适用于高度分化或低分化无淋巴结转移的肠型胃癌患者。

　　除了HER2异常外，其他分子生物标志物已经被证实可能和胃癌相关，为个体化治疗更多的的选择。 这些生物标志物包括表皮中的变化生长因子受体（EGFR，8％）、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR，2.9％）、间充质-上皮转换因子扩增（MET，4％）和V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致基因同源物扩增（KRAS，9％）。 中国人群中最近发现很少的新分子标记物，仍需要通过临床研究来验证。

　　高通量测序+癌症驱动基因panel国内已广泛应用，以实现肿瘤分型和靶向治疗指导。 基因panel范围从几个基因到数百个基因，可用于分析循环肿瘤DNA（ctDNA），快速冷冻组织、或福尔马林固定或石蜡包埋的样本。晚期或转移性胃癌患者组织样本还可用于诊断和发现药物靶标。 ctDNA检测是一种便捷的和非侵入性术前评估方法，并可实时监测癌症进展/治疗后复发。

　　大多数胃癌与病原体感染有关，病原体包括幽门螺杆菌。另外，基于TCGA的分子分型，有9％的患者是EB病毒（EBV）阳性，22％患者为微卫星不稳定性。 因此几乎三分之一的患者可利用T细胞免疫作为靶标表达抗原。基于这个观点，一项多中心Ib期临床实验（KEYNOTE-012）获得了初步成功。该研究使用抗PD1抗体pembrolizumab治疗39例PD-L1阳性胃癌患者，结果显示该群体中22％的患者治疗有效。特别令人兴奋的是该研究纳入了日本、韩国和台湾三个东亚区域。因此如果在中国开展一个更广泛的、纳入更多病例的研究将会产生更有意义的数据。

　　中国精准治疗面临的挑战

　　中国医师已经认识到在实施癌症精准医疗的迫切性并在推进，希望给患者提供更好的医疗和服务。中国医师需要齐心协力将将精准医学转化到临床，达成这一目标需要更高质量的组织样本、更高要求的生物信息学分析能力和对复杂组学数据的临床解读。 由于胃癌的异质性和靶向药物的缺乏，需要设计更具创新性的临床试验，以探索不同分子分型肿瘤的治疗方案。为了中国患者和所有因胃癌受累的民众，医生和研究人员需要紧密合作，推动精准医学的发展。