Nature：药物能否进入人类首次试验？先看疗效！

　　2016年1月17日，法国一种药物的人类首次试验（first-in-human trials, FIH）发生了意外，一名健康成年男子在服用药物后，脑死亡。接受相同剂量药物的其他五名受试者中，有4人发生严重的、持续的神经性并发症。针对该试验的调查发现了许多令人不安的问题，例如药物剂量梯度的急剧上升，并且两次给药之间没有留出足够长的时间来确定药物的安全性等。

　　该事件之后，学界就如何预见和防止这种意外事故展开了深入的探讨。然而，另一个问题仍然在很大程度上处于被忽视的状态：评估一个实验性药物是否足够有效，是否具有启动人体试验的价值的责任制度。

　　在悲剧发生之后，法国药物安全机构（ French medicines safety agency, ANSM）对开发该药物的葡萄牙公司Bial在临床试验前向伦理委员会和潜在研究人员提交的相关信息进行了全面审查。调查报告指出，在那份长达63页的研究手册中，只有不到两页的信息表明该药物具有所需的药理活性。该手册只列出了证明该药物有效的两项研究，且两个研究都存在问题。其中一个研究显示，Bial公司的另一个市售药物比这次临床试验的药物能更有效地缓解疼痛，但文章的概要图中并未提及这一信息。两个临床前研究都显示试验药物只能“中度”减轻疼痛。此外，虽然Bial的受试药物已经在小鼠模型上进行了一系列剂量试验，不过这些剂量都超出了正常范围，以至于无法预测人体有效的剂量。

　　悲剧发生后，很多无利益相关的专家表示，几乎没有证据支持该药物有临床效果，至少其他5种作用方式类似的药物已在人体试验中惨遭滑铁卢。（Bial坚持声称，药物毒性是不可预测的，并且公司遵守了所有的人体试验监管条例。原文作者Jonathan Kimmelman等人与Bial联系，希望了解更多信息，但并未收到Bial等人的回复。）

　　作为生物伦理学家，Kimmelman等人研究FIH和临床试验的早期阶段的伦理问题已有十多年了。 他们经常与监管机构、伦理监督委员会成员，以及研究员等讨论伦理审查问题。Kimmelman等人都担任过几十次早期试验的伦理审查员。

　　他们认为，目前在决定候选药物能否进入人类临床实验时，人们经常忽略候选药物的功效证据。他们呼吁，各方应加大投入，创建资源、基础设施和更好的方法，以便在决定候选药物是否应该进入人类临床试验前，更严格、更严谨地评估药物的临床前景。

　　忽略功效问题

　　在临床试验开始前对候选药物的临床潜力进行更全面的评估，有助于降低试验失败率和药物的开发成本。目前，超过一半到达后期临床试验（2期和3期试验）的药物都会因为缺乏疗效而失败。如今，对临床前证据的严格评估尤为重要。美国食品和药物管理局（FDA）今后可能会降低目前药物必须有疗效，才能进入临床试验这一标准。如果真是这样，这种发起临床试验的低标准模式可能会导致无效药物反而获得批准，同时减少新药开发的激励作用。

　　欧洲和北美洲的监管机构在开展人类试验前会评估候选药物的安全性，但目前不要求药物开发商提供潜在疗效的证据。在美国国家科学院（US National Academy of Sciences）于9月举行的一个研讨会上，FDA药物评估和研究中心（FDA’s Center for Drug Evaluation and Researc）的资深研究员Robert Temple表示，目前FDA的工作模式是由药企提供说明，表示候选药物可能有效。在Temple的印象中，FDA从来不会因为怀疑一个药物可能没效，就不让药物进入1期试验。欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）——欧洲的药物监管机构——对待候选药物的疗效审查也是类似的态度，甚至在Bial事件后仍拒绝修改药物监管条例。

　　药企出于利益驱动，并不会事先确保药物具有临床潜力，才启动人类试验。Kimmelman等人相信，多种药物都是在疗效证据不足的情况下就进入FIH的。肌萎缩侧索硬化疗法开发研究所（ALS Therapy Development Institute）基于自己开展的动物研究表示，一些在临床试验中失败的药物进入临床试验时，的确是基于一些设计、执行较差的临床前试验。

　　在整个医学科学中，临床前研究受到不良设计、实施和报告的困扰。一些研究表明，很多临床前试验中显示的药物疗效是不可复制的，或在真实临床环境是下不可实现的。例如，一些旨在中风后保护大脑损伤的药物的保护效果一般，或者是在临床不可实现的条件下进行给药。例如，真实条件下，中风患者通常会在中风一段时间后才会发现中风或接受诊疗，而很多临床前试验都是中风后立刻给药。

　　早期人类试验很少会发生可怕的结果。根据EMA指出，自2005年起，该机构监督的3100个首个人类试验中，只有2个发生严重事故。但是，即使参与者没有受到伤害，无效试验也会给社会带来负担。无论是从金钱的角度还是人的角度，临床试验的成本都是很高的。因为参与临床试验的患者、健康人和专家本都可用于更有临床潜力的药物。同时，浪费在无效治疗上的费用，会推动药品价格上涨。研究者、主办机构和赞助者都有责任在开始新的研究项目之前考虑这些现实问题。

　　此外，根据FDA的指引，研究人员有道德义务“确保受试者的风险相对于预期的益处是合理的”。这些监管机构明确将这些评估项目委托给伦理审查委员会。根据定义，只有在药物能推动医学知识和潜在治疗的情况下，才能允许血液抽取、服用药物等行为发生。允许人体试验之前，监管机构要求药企开展动物毒性和剂量试验，但这些试验并不能证明该药物的潜在疗效。尽管如此，伦理委员会还是通常将监管批准作为临床效果的指标。

　　启用伦理检查

　　针对这种现状，我们可以做些什么？首先，药物开发者向调研者和伦理委员会提交的文件应该包括动物研究的负面和不利结果（如果有的话）。他们还应该总结同一药物类别中其它产品的临床试验结果。一种防止药物开发商挑选数据的方法是让他们签署一份声明，表明提供的临床和临床前证据是完整而无偏见的。调研者还应该像论文编辑和同行评审员一样，细读公司资料后，要求公司提供进一步的细节信息。

　　第二，启动FIH前，必须请与药物开发商无利益相关专家对于临床前证据进行全面考察。根据Kimmelman等人的经验，机构伦理审查委员会（institutional review boards, IRB）和临床研究者经常会表示 ，他们缺乏进行此类评估的资源和背景。

　　为此，Kimmelman等人建议创建一个集中的FIH咨询系统，该机构同时负责伦理和科学两方面的审查。这种做法不乏先例。重组DNA咨询委员会（ Recombinant DNA Advisory Committee，负责审查新的基因转移方案）自1989年审查人类基因转移研究起，就一直同时审查试验的风险和效益。事实上，美国的临床试验并不缺乏这样集中、专业审查的例子，如国家推进转化科学中心（ National Center for Advancing Translational Sciences）的SMART IRB Reliance平台（IRB,institutional review board，机构审查委员会）；国家癌症研究所（National Cancer Institut）的IRB；以及人类研究保护办公室（ Office for Human Research Protections）对某些儿科试验的“407审查过程”。

　　Kimmelman等人设想的FIH咨询体系将包括专门从事临床领域（例如神经退行性疾病、癌症和心血管疾病）的小组委员会。咨询委员会的评估将和以上的IRB一样，全面审查提交给医生调查员和当地伦理委员会的材料。

　　虽然FIH咨询小组可能由科学资助者维护，但是药品公司提交的演示文稿通常包含商业敏感信息，而相比于FIH咨询小组，监管当局对这些商业机密的保护能力更强。因此，这种审查体系应当在隶属于美国FDA、欧盟EMA或日本药品和医疗设备机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）等监管当局，从而有力地保护商业隐私。

　　第三，临床前景的评估应该严格且有组织性（见“评估临床前景的三个问题”）。这要求审查者更广泛地考察证据，以及评估临床前试验的积极效果到底是真有效，还是由于不良实验设计、实施导致的偏差结果。国际干细胞研究学会（ International Society of Stem Cell Research，本文作者之一Jonathan Kimmelman就职于该机构的伦理委员会）为基于细胞的治疗方法制定了一套类似的结构化建议。

　　对Kimmelman等人的建议提出批评的人可能会提出以下几点质疑。首先，建立集中型IRB需要投资建设新的监管基础设施。然而，集中审查系统可能实际上反而减少了成本和调查员的负担。另一个质疑是，可能增加药物开发的成本和时间。Kimmelman等人认为，这些费用为后期研究奠定了坚实基础，毕竟临床失败的费用更高。

　　还有一种质疑是，成立FIH咨询小组可能会妨碍真正有临床前景的药物候选者进入临床试验试。然而，Kimmelman等人并不是要求临床前证据要非常有力，而是要求进行批判性的审查，以作为伦理判断的基础。对于不可能获得强有力的临床前证据的疾病——例如，动物模型明显不足以模拟许多神经退行性疾病——临床前试验中效果有限的候选药物也可能进入临试验，因为该领域的医疗需求十分巨大。

　　Kimmelman等人认为，现在可以迅速采取以下几个步骤。第一，成立一个国家科学院（National Academy of Sciences）小组，以建议如何最好地利用临床前证据来评估临床潜力。这可以确定哪些评估优先进行，并探索如何把严格审查临床前试验结果纳入到现有监管体系中。

　　另一个步骤是鼓励大学伦理委员会任命具有相关医学专长的临时成员，总结和评估早期临床试验。或者更进一步，基金提供者可以创建咨询委员会，在动物研究后和人体试验前提供关于棘手问题的咨询。这些功能很像重组DNA咨询委员会，但重点审查领域是那些有风险的药物，或从未试验过的作用机制。

　　Kimmelman等人还指出，我们不能再盲目乐观，因为现在的监管力度完全不够，不能保护FIH中的志愿者，也不足以有效管理科研资源。