科学家在抗癌活性先导化合物研究方面取得新进展

　　唇形科（Lamiaceae）香茶菜属（Isodon）植物是我国民间广泛使用的草药，具有清热解毒、抗菌消炎、舒筋活血、抗肿瘤等功效。该属植物富含结构变化多样的对映-贝壳杉烷类二萜化合物（ent-kauranoids）。最近，中国科学院昆明植物研究所普建新研究组从两种该属植物中发现了两个具有潜在开发前景的抗癌药物先导化合物（图1），并在其抗癌活性及其作用机制研究方面取得新进展：

　　1.Isoforretin A通过靶向硫氧还蛋白1诱导活性氧介导的肿瘤细胞凋亡

　　硫氧还蛋白1的异常表达在肿瘤起始和发展过程中发挥着重要作用，是肿瘤治疗的一个新靶点。普建新课题组与南京中医药大学附属省中西医结合医院（江苏省中医药研究院）研究员曹鹏课题组合作，从紫萼香茶菜（原变种）（Isodon forrestii var. forrestii）中发现了一个新的、多乙酰氧基取代的对映-贝壳杉烷型二萜isoforretin A，该化合物能有效抑制硫氧还蛋白1的活性。Isoforretin A能迅速引起肿瘤细胞内活性氧水平的增加，诱导DNA损伤及细胞的凋亡，而其对正常细胞却没有明显毒性。利用巯基还原剂N-乙酰半胱氨酸或还原型谷胱甘肽能有效遏制isoforretin A引起的细胞抑制作用。在肿瘤细胞中敲低硫氧还蛋白1表达后，isoforretin A对细胞的杀伤作用明显增强；进一步利用质谱分析，结果发现isoforretin A能够与硫氧还蛋白1活性位点中的Cys32 和Cys35两个半胱氨酸残基直接结合（图2和图3）。综上，isoforretin A是一个新的硫氧还蛋白1抑制剂，具有开发成为抗肿瘤化疗药物的巨大潜力。

　　研究成果以The Natural Diterpenoid Isoforretin A Inhibits Thioredoxin-1 and Triggers Potent ROS-Mediated Antitumor Effects 为题在线发表于美国癌症研究协会会刊《癌症研究》（Cancer Research）上。

　　2.毛萼乙素 (EriB) 抗新生血管生成的作用机制研究

　　肿瘤新生血管生成是恶性肿瘤生长、侵袭和转移的基础。大量研究表明抑制肿瘤血管生成通路中的一些关键因子或受体，可以有效地抑制肿瘤生长。目前抗肿瘤新生血管生成治疗已成为恶性肿瘤综合治疗中的重要方法之一。普建新课题组与香港中文大学中医中药研究所教授刘碧珊课题组合作，发现从疏花毛萼香茶菜（I. eriocalyx var. laxiflora）中发现的对映-贝壳杉烷型二萜eriocalyxin B（EriB）具有显著的抗新生血管生成活性。研究表明：经过EriB (10, 15 μM) 处理的斑马鱼胚胎，与对照组相比，其肠下静脉血管明显被抑制，并且表现出浓度依赖性（图4）。RNAseq分析结果显示EriB能明显改变72个调控血管生成的相关基因水平，以及相关GO功能分析，比如分子功能、生物过程和细胞组成。体外实验结果显示EriB能显著减弱VEGF诱导细胞存活、增殖、体外血管生成以及S期细胞周期阻滞。同时明显抑制VEGF激活VEGFR-2信号通路。分子模拟对接实验进一步证实了EriB能很好地对接进入VEGFR-2结合口袋，与结合的氨基酸特异性识别，抑制VEGFR-2功能。EriB不仅明显抑制C57小鼠Matrigel栓内微血管的形成，对接种4T1乳腺癌细胞的小鼠，连续给药EriB（5mg/kg）21天之后，与对照组相比，肿瘤生长有显著性差异，同时观察到EriB组的新生血管数也明显减少，表现抗肿瘤活性（图-5）。因此，通过以上研究表明EriB能明显抑制血管生成，在抗新生血管疾病药物研发方面具有潜在的开发应用价值。

　　研究成果以Eriocalyxin B, a natural diterpenoid, inhibited VEGF-induced angiogenesis and diminished angiogenesis-dependent breast tumor growth by suppressing VEGFR-2 signaling 为题发表于国际肿瘤生物学专业期刊Oncotarget（2016, 7(50), 82820-82835）。

　　普建新为以上两篇文章的共同通讯作者，副研究员汪伟光为第一篇文章的并列第一作者。该研究得到国家自然科学基金（云南联合）重点（U1302223）和国家基金委优青（21322204）等项目的支持。