解析：FDA监管下的伴随诊断

　　近年来，伴随诊断作为治疗的一个组成部分已经引起癌症研究者和制药、生物公司的广泛关注。伴随诊断的重要性在癌症领域尤其凸显，好的生物标志物可以帮助制药公司快速锁定目标以及高效地设计临床实验。摒弃“非选择性治疗”转向“个体化治疗”，伴随诊断至关重要。伴随诊断检测也被称为体外诊断设备（IVD）。合理的设计和诊断检测的充分验证是使治疗获得最佳风险获益比的关键因素。

　　1.伴随诊断检测产品（IVDs）的分类

　　体外诊断归类为医疗器械。FDA进一步定义IVDs为作为医疗器械的子集，包含“旨在用于疾病或其他状况诊断的试剂、仪器和系统，包括健康状况的确定，目的是为了治愈、缓解、处理、预防疾病或其后遗症”。目前，大部分伴随诊断属于医疗器械IVD范畴。为保证产品上市时的安全性和有效性，FDA监管时将医疗器械分为三类，分类以风险为依据，I类器械风险最低，III类风险最高。

　　对于IVDs，主要风险来源于不正确结果导致的后果，无论是假阳性还是假阴性结果都会给患者带来巨大伤害。如果IVDs的性能差或者不稳定，检测质量差、选择了不好的感兴趣标志物，以及在具体治疗使用时缺乏充分验证，均导致依赖诊断结果的药物治疗效果不可预测。不正确的诊断结果、不合适的药物可能会给患者带来害处或不能获益，因为这个药物可能导致原本可以避免的副作用或者是无治疗效果，或者两者兼具，因此IVDs被归入III类。

　　2.生物标志物与IVD

　　过去普遍存在一种误解，认为生物标志物和IVD相同。生物标志物定义为可测量的、能反应正常生物学过程、致病过程或对治疗干预的药理学反应的一种分析物质（或一组分析物质或特征）。生物标志物的有效性应通过具有完善性能特征的分析测试系统准确重复检测而确定。FDA一般通过审查诊断生物标志物设备（测试）的分析方法和临床效能来确定IVD的安全性和有效性。与生物标志物仅仅与生理过程相关不同，IVD有具体的使用用途、性能特征以及与使用目的相关的安全性和有效性，另外还有其他适用于医疗设备但不适用于生物标志物的管理要求。

　　一些生物标志物能预测患者是否能从药物获益，例如，表达特定生物标志物的患者能从药物获益，不表达的患者则不能获益，这就是预测生物标志物。IVD的用途就是检测这些生物标志物，通过比较标志物阳性和阴性群体患者的药物效果来支持标志物与药效预测的最大相关性。

　　如果标志物的表达仅仅与疾病的进展相关，而与疾病怎样治疗无关，这就是预后生物标志物。IVD比较具有相同标志物的一群患者将来的状态，预后相似则标志物与预后相关。IVD结果比较的预后通常只与基础状态相关，而与药物效果无关，也与不同的治疗方法无关。

　　3.IVD开发考虑的问题

　　通过关键路径举措、几个指导原则及利益相关者会议，FDA和生产商共同协作已经将一些合格的生物标志物带入临床使用。在开发过程中需要考虑的重要因素包括拟定的用途、分析前因素、分析验证、临床验证。

　　设备的拟定用途是FDA评价一个申请的关键。制造商需提供充分的科学证据给FDA，以提供合理的保证在拟定的用途下和使用条件下设备是安全和有效的。分析前因素对测试结果的影响是保障新测试性能特征的一个重要组分，一般需要在检测验证前确定样本收集和处理的最佳材料和方法。开发诊断检测方法的另一个关键步骤是分析性能参数的验证，对于有定量分数的测试，在众多分析物的水平评估精密度与在整个设备的测量范围估计性能相关。伴随诊断的临床验证研究的设计需要仔细考虑。来源于药物临床试验的治疗-测试相互作用的数据对伴随诊断设备是至关重要的。理想情况下，在关键的临床试验检测前样本就应该已经获得经过充分验证的分析设备。一般来说，包括阳性标志物和阴性标志物患者的试验被认为是很有价值的，因为它能测定设备的敏感性和特异性，以及阳性和阴性的预测至。预测性标志物的有效性通常需要通过标志物的阳性和阴性患者间的治疗效果的差异来证实。

　　4.IVD在FDA监管方面的挑战

　　FDA正在开发有效的医疗器械监管机制用于个体化医疗。FDA对个体化医疗产品的主要监管活动包括三个医疗产品评审中心：CDRH、CDER、和CBER。每个中心均设有具体的法规其中大部分已经实施了多年，因此，药品、生物制品、医疗器械的现有法规并不能直接解决当前个体化医疗的局势。这一点不足为奇，因为在个体化医疗中，需要各种医疗产品相互依赖以实现其安全性和有效性。

　　伴随诊断对某些治疗产品的安全和有效使用时关键的，在目标人群使用药物的性能依赖于测试性能。某些治疗试验的设计问题，不同测试方法之间桥接的相关细节，以及伴随诊断的表现与治疗效果之间的关系，这些都可能会存在巨大差别，值得发起者们的密切关注。迄今为止，FDA关于伴随诊断治疗的经验是一个陡峭模式的学习曲线，但是，关于这种模式的可行性，以及将会产生个体化医疗的新一代的安全性和有效性，我们是高度乐观的。