肿瘤新型循环生物标志物：稳定、高灵敏度、易于储存检测

　　编者按：个体化医疗正越来越受到临床医学界的重视，而生物标志物是实施个体化医疗的基础。生物标记物(Biomarker)是近年来随着免疫学、分子生物学和基因组学技术的发展而提出的一类与细胞生长、增殖、疾病发生等有关的标志物；能反映正常生理过程或病理过程或对治疗干预的药物反应，在早期诊断、疾病预防、药物靶点确定、药物反应以及其他方面发挥作用。寻找和发现有价值的生物标记物已经成为目前研究的一个重要热点。

　　生物谷：郑教授您好，非常感谢您此次接受生物谷的邀请来参加“2017新型生物标志物发现与应用研讨会”。您长期致力于生物标志物的检测和临床诊治，请问生物标志物在疾病个体化诊疗领域的意义是什么？目前生物标志物是否已真正意义上应用到临床？

　　回答：生物标志物是能反映机体生理或病理情况的指标。临床上，我们最为熟悉的“检验指标”其实就是生物标志物的成熟应用代表。生物标志物是临床诊疗信息的重要来源，据统计，医生在诊断和治疗中有70%的信息来源于生物标志物。然而，目前临床上大多数生物标志物仍难准确提供所需信息：在诊断上，相当一部分疑难疾病的诊断是依靠经验和试验型治疗，而在治疗上也存在“千人一药，疗效迥异”的情况。因而，临床上亟待发展新的生物标志物，从而更精准、个体化地提供疾病预防、诊断、分型和治疗信息。

　　生物谷：您致力于新型循环生物标志物的开发，如肿瘤循环细胞外囊泡生物标志物。请问这 种新型循环生物标志物有哪些特殊优势？

　　回答：细胞外囊泡是细胞间信号传递的新方式，在生理或病理条件下皆发挥着重要的调节作用，是一类极具临床应用转化前景的生物标志物。以肿瘤领域为例，目前已有大量研究表明细胞外囊泡在肿瘤细胞的生长、上皮间质转化、肿瘤远处转移及诱导耐药中发挥着重要的作用。与传统的循环生物标志物相比，细胞外囊泡的主要优势有以下几个方面：一.细胞外囊泡能够以无创的方式从血液体液中提获取、具有丰富的生物学信息；二.细胞外囊泡可以作为早期诊断的生物标志物，这已经在多种肿瘤研究中得到了肯定。细胞外囊泡中的分子也参与肿瘤的远处转移及耐药机制，故在预测治疗的预后以及肿瘤细胞治疗敏感性均有着积极的作用。三.提取细胞外囊泡有效富集了其中标志物，细胞外囊泡相关标志物较传统蛋白、核酸标志物有更高的灵敏度。四.由于细胞外囊泡具有脂质双层膜结构，其中标志物更稳定，更易于储存检测。

　　生物谷：您怎样看待肿瘤新型循环生物标志物的应用前景？

　　回答：传统的循环肿瘤生物标志物特异性与敏感性均不理想，若想实时获得较为准确的肿瘤信息，必需通过有创的手术和穿刺获得实体肿瘤组织作分析，这在临床上往往难以实现。肿瘤新型循环标志物，如循环肿瘤微囊泡、循环肿瘤细胞及循环肿瘤核酸已展现出极大的临床应用价值。例如，有研究显示血液中胰腺癌分泌微囊泡蛋白GPC-1对胰腺癌诊断具有极高的敏感性与特异性；循环肿瘤细胞可在肿瘤早期发现，并已被证实携带有与原发肿瘤组织高度相似的基因型；循环肿瘤DNA可反映实体肿瘤分子分型、并且可有效指导靶向用药与判断疾病进展。让人期待的是，这些新型循环生物标志物的研究已从复发监测、分子分型、药物指导走向了早期诊断，以Grail为代表的一系列临床试验正在验证这些标志物对肿瘤早期诊断的效果，若有积极成果，相信将会对肿瘤预防产生极其重要的意义。

　　生物谷：请问生物标志物在药物研发、临床研究等方面的进展如何？目前主要还存在哪些疾病的新型生物标志物的需求？

　　回答：新型的疾病标志物从发现到临床需要数年到十余年的转化，这往往需要基础、临床以及检测技术研发的密切合作，生物标志物的探寻、临床验证以及检测新技术已成为医学研究的重要课题，其临床价值将涵盖各种各样的疾病，其中重大疾病及罕见病需求尤其迫切。

　　生物谷：您能简单介绍下您目前科研工作和接下来的研究方向吗？

　　回答：我们主要从事肿瘤液体活检新型循环标志物（循环肿瘤细胞、细胞外囊泡、循环肿瘤核酸等）以及心血管疾病血脂代谢紊乱相关分子标志物的探寻、生物学机制、检测新技术以及临床转化研究，我们非常愿意与感兴趣的科研工作者互相学习，合作交流。

　　郑磊 主任 南方医科大学南方医院 教授，博士生导师，南方医科大学南方医院检验科副主任，国际细胞外囊泡学会（ISEV）亚太大区委员。

　　目前担任中华医学会检验医学分会委员、中国医师协会检验医师分会分子诊断专家委员会委员、中国医师协会检验医师分会造血与淋巴组织肿瘤检验医学专家委员会委员、广东省医学会检验分会主任委员、广东省生物医学工程学会临床实验医学专业委员会副主任委员。

　　研究方向紧密围绕新型循环生物标志物的开发、检测技术及其在重要疾病个体化诊疗过程中的应用，主要工作包括：1）循环exosome 的分离富集及其分子表型分析技术及其应用；2）肿瘤新型循环生物标志物的鉴定、生物学机制及临床应用评价；3）循环microRNA 的液相电化学检测体系的构建及评价；4）心血管疾病血脂代谢紊乱新型循环标志物的鉴定、生物学机制及临床应用评价。

　　在研课题有：非小细胞肺癌EMT现象中exosomes分子标志物的筛选及临床应用；基于液相体系的microRNA 电化学检测新方法及其响应机制研究；双链特异性核酸酶介导的多种microRNAs 联合检测新技术的构建及其临床应用研究；LncRNA AC096664.3-UGP2 途径介导ox-LDL对泡沫细胞和AS 的影响及机制研究。