揭示Hsp90调控Ezh2蛋白稳定性参与移植物抗宿主病重要机制

　　最新一期的国际学术期刊Blood 以封面论文的形式发表了中国科学院上海生命科学研究院（人口健康领域）张雁云研究组的研究论文：Hsp90 inhibition destabilizes Ezh2 protein in alloreactive T cells and reduces graft-versus-host disease in mice。研究首次发现Ezh2以H3K27me3不依赖的方式参与移植物抗宿主病（graft-versus-host disease， GVHD）发生——靶向Hsp90可抑制EZH2蛋白表达而不影响其H3K27me3水平，从而选择性抑制异体反应性T细胞介导的GVHD，并保留移植物抗白血病效应（graft-versus-leukemia，GVL）及移植受者的免疫重建能力。此研究论文作为Issue Highlights推荐。

　　骨髓/造血干细胞移植（bone marrow/hematopoietic stem cell transplantation， BMT/HSCT）是临床应用最成功和最有效的干细胞治疗方法，广泛应用于临床恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病以及部分实体瘤的治疗。然而由于供/受者间的组织相容性抗原差异，移植后易诱发机体产生排斥反应，导致GVHD的发生，致死率极高，是制约BMT/HSCT的临床应用的最主要因素。因此，深入研究GVHD的发病机制并形成有效抑制GVHD并保留GVL功能的疾病防治新策略，对提升BMT/HSCT临床应用的移植成功率具有重要意义。

　　博士研究生黄清蓉等在研究员张雁云的指导下，首先发现，Ezh2高度特异性抑制剂GSK126不能有效缓解GVHD发病。这与Ezh2参与GVHD发生发展的既定发现不符。通过分析GSK126对Ezh2的调控方式发现，GSK126可抑制H3K27me3水平而不影响Ezh2蛋白的表达。由此认为，Ezh2可能以H3K27me3不依赖的方式参与GVHD发生。在进一步的研究中，筛选到了可调控EZH2蛋白表达的热休克蛋白90（heat shock protein 90， Hsp90）。通过多种不同的GVHD小鼠模型、GVHD联合肿瘤模型以及不含T细胞的骨髓细胞移植模型，发现Hsp90可通过与Ezh2相互结合调控Ezh2蛋白稳定性影响Ezh2蛋白表达。进一步探究发现，Hsp90特异性抑制剂AUY922干预Hsp90功能可导致Ezh2蛋白降解，而不影响其H3K27me3水平。AUY922可选择性抑制异体反应性T细胞的增殖及炎性细胞因子分泌，并诱导其凋亡，从而缓解GVHD发生发展。另外，AUY922防治GVHD的同时还保留有效的GVL效应，且不影响移植后受者的免疫重建能力。靶向调控Hsp90-EZH2复合物可成为临床防治GVHD的新策略。

　　该研究工作得到了美国天普大学教授Yi Zhang、美国伊坎医学院教授Jian Jin、美国福克斯蔡斯癌症中心教授Henry Fung、美国哥伦比亚大学医学院教授Ran Reshef等的支持。

　　该研究工作受到了国家自然科学基金、中科院、科技部、上海市科委等科研基金的资助。